Sentieon | 每周文献-Genetic Disease-第五十八期

标题（英文）：Novel compound heterozygous mutations in the desert hedgehog (DHH) gene in cases of siblings with 46,XY disorders of sexual development

标题（中文）：沙漠刺猬基因(DHH)中新发现的复合杂合突变在46,XY性发育障碍同胞病例中的研究

发表期刊：BMC Medical Genomics

发表年份：2022

性发育障碍（DSD）是一种先天性疾病，其特征是染色体、性腺或解剖学上的性别发育异常。各种基因的突变可能会阻碍性腺发育、激素合成或激素功能，从而导致DSD。研究组对两名患有46,XY DSD的同胞进行了外显子测序。13个月大的弟弟外生殖器呈女性外观，阴蒂评估为Prader III级，在外部男性化评分测试中得分为2分。16岁的哥哥患有严重的尿道下裂。外显子测序显示，这两名46,XY DSD同胞的DHH基因第3号外显子中存在复合杂合突变。移码突变（NM_021044.3：c.602delC）来自父亲，预测为有害突变。替换突变（c.937G > T）来自母亲。

在该研究中，研究者使用Sentieon软件进行数据比对以及胚系变异检测。

图2 Sentieon的作用

图3 两名46,XY DSD同胞的遗传分析

(A) 家系图。方块表示男性，圆圈表示女性。虚线方块代表患有46,XY DSD的女性或男性。单线连接两位非近亲婚姻的父母。先证者（II/1）是一名13个月大的男孩。他的哥哥（II/2）目前16岁，但在诊断时为3岁。(B) 通过对父母和两名患者进行Sanger测序验证变异。

研究组在两名被诊断为46,XY DSD的同胞中发现了新的DHH基因复合杂合突变（c.602delC和c.937G > T）。c.602delC突变导致随后136个氨基酸发生改变，而c.937G > T突变是一个错义突变，将蛋白质313位置的缬氨酸残基改变为亮氨酸残基。这两个突变抑制了DHH的正常功能，从而影响了hedgehog信号通路。本研究扩展了46,XY DSD患者中DHH基因的表型突变谱。

遗传病系列文章-2

标题（英文）：A dominant negative ADIPOQ mutation in a diabetic family with renal disease, hypoadiponectinemia, and hyperceramidemia

标题（中文）：在患有肾病、低脂联素血症和高神经酰胺血症的糖尿病家族中的显性负性ADIPOQ突变

发表期刊：npj Genomic Medicine

作者单位：犹他大学等

发表年份：2022

脂联素是由ADIPOQ基因编码的一种具有增强胰岛素敏感性、抗炎症和肾脏保护作用的脂肪因子，它可以激活具有内在神经酰胺酶活性的受体。研究组发现了一个家族携带ADIPOQ基因的10个核苷酸缺失突变，该突变与糖尿病和终末期肾病共分离。这种突变在外显子3中引入了一个移码突变，导致提前终止密码子的产生，从而破坏了脂联素球状结构域的翻译。携带该突变的受试者循环中的脂联素水平显著降低，而长链神经酰胺水平升高。功能研究表明，突变蛋白通过与非突变脂联素的相互作用起到显性负性作用，降低了循环中的脂联素水平，并与代谢疾病相关。

在该研究中，研究者使用Sentieon软件进行数据比对以及胚系变异检测。

图2 Sentieon的作用

图3 富集糖尿病和终末期肾病的家族谱系及ADIPOQ突变的鉴定

a. 家族谱系图，显示糖尿病（阴影）和终末期肾病（ESRD；红色轮廓）的状态，以及ADIPOQ突变（p.Gly93GlufsTer73）。标注了野生型ADIPOQ插入（I）或突变型ADIPOQ缺失（D；红色）的携带者。b. 野生型（上）和突变型（下）脂联素蛋白的结构。野生型脂联素单体由244个氨基酸组成，包含四个结构域：N端信号序列（19个氨基酸）、可变区（23个氨基酸）、胶原样结构域（66个氨基酸）和C端球状结构域（136个氨基酸）。在第93个氨基酸位置的10个核苷酸缺失（CCCGAGGCTTTC，表示为∆CCGAGGCTTT）导致移码突变，使脂联素蛋白截短并产生一个新的肽段，在缺失后73个氨基酸处终止。c. 使用人类表型本体（HPO）术语和与基因本体术语的连接来优先排序潜在有害等位基因的PHEVOR图。使用以下术语：a）肾脏疾病：HP:0000077（肾脏异常）、HP:0000112（肾病）和HP:0003774（5期慢性肾病），以及b）糖尿病：HP:0000819（糖尿病）和HP:0005978（2型糖尿病），并结合pVAAST p值和PHEVOR评分。PHEVOR评分（y轴）针对每个基因（点）在基因组上（x轴，染色体1-Y）进行绘制。d. 家族中非携带者（WT）和通过全基因组测序和pVAAST/PHEVOR分析鉴定的6个携带者的Sanger测序色谱图。

总之，研究组确定了第一个在 ADIPOQ 、 糖尿病和终末期肾病中具有蛋白截短突变的多代家族。这种突变会损害脂联素多聚体的形成，抑制细胞内蛋白的表达，并影响脂联素在葡萄糖和脂质代谢中的作用。研究组的研究结果进一步表明脂联素功能障碍与糖尿病和糖尿病肾病有关，并通过其同源受体激活受损将循环脂联素中的异常与神经酰胺水平升高联系起来。重要的是，存在化合物（例如 AdipoRon33），激活脂联素受体并降低神经酰胺丰度。降低神经酰胺的干预措施可能被证明是治疗糖尿病或减缓糖尿病肾病进展的新疗法。

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