《科学》重磅：利用人工智能治疗渐冻症等神经退行性疾病

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在追求对抗神经退行性疾病的道路上，科学家们不断探索新的方法和技术。最近，伦敦大学学院的研究人员在《科学》（Science）期刊上发表了一项开创性的研究，提出了一种名为TDP-REG的精准医学方法，利用细胞中TDP-43功能丧失时发生的隐秘剪接事件，在病变细胞中特异性地表达治疗性蛋白质，以治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS，也称为渐冻症）和额颞痴呆症（FTD）。

TDP-43是一种RNA结合蛋白，在mRNA剪接过程中发挥着关键作用，保护转录组免受有毒“隐秘外显子”的影响。当TDP-43功能丧失时，这些隐秘外显子会在健康细胞中变得活跃，导致关键蛋白质如STMN2和UNC13A无法正常表达，进而引发疾病进展。因此，TDP-43功能丧失被认为是ALS和FTD等神经退行性疾病的标志性特征之一。

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尽管之前已有许多尝试通过基因调节来减少TDP-43相关的毒性，例如使用反义寡核苷酸（ASO）或转基因技术阻止隐秘外显子的表达，但将基因疗法应用于临床仍面临重大障碍，主要在于缺乏有效调控转基因表达的方法。传统的靶向策略可能导致非病变细胞中的治疗性基因过度表达，从而干扰健康细胞的功能并可能加重病情。

为了解决这一难题，研究人员开发了TDP-REG系统，该系统基于对TDP-43剪接调控机制的理解以及深度学习算法的支持。TDP-REGv1版本通过对上游隐秘外显子进行调控，控制下游转基因的表达；而TDP-REGv2则采用人工智能指导的设计，创建新型隐秘剪接位点，并将其嵌入到编码序列中，使得蛋白质表达能够紧密耦合于TDP-43功能丧失的状态。

研究团队不仅在实验室条件下证实了TDP-REG系统的有效性，还在动物模型中进行了测试。结果显示，TDP-43功能丧失确实可以激活治疗性蛋白质的表达，并且这种表达仅限于病变细胞内，极大地降低了脱靶副作用的风险。此外，他们还利用TDP-REG系统进行了先导编辑（Prime Editing），成功消除了UNC13A基因中的有害隐秘供体剪接位点。

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这项研究结合了深度学习与理性设计，创造了一个复杂的剪接传感器平台，为神经退行性疾病提供了更安全有效的治疗方法，并有可能实现对高风险个体的预防性干预。随着进一步的研究和发展，TDP-REG有望成为治疗ALS、FTD及其他相关疾病的重要工具，为患者带来新的希望。

参考

Oscar G. Wilkins et al.,Creation of de novo cryptic splicing for ALS and FTD precision medicine.Science386,61-69(2024).DOI:10.1126/science.adk2539