研究员，将研究阿尔茨海默病中的蛋白质调控

研究人员正在探索大脑基因表达异常如何促发阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生。

根据《EurekAlert》2024年12月13日的报道，美国有超过600万阿尔茨海默病患者，该病以大脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累为特点。Aβ是一种较小的蛋白质，容易在大脑内聚集，形成有毒的斑块，加剧阿尔茨海默病的症状。另一种蛋白质，磷酸化tau蛋白（pTau），也会积累并形成有毒的神经纤维缠结。这两种蛋白质相互作用，导致大脑损伤、神经炎症，最终引发脑部退化。

现有的基因表达研究已经发现与阿尔茨海默病相关的脑内RNA积累发生了变化，但与许多神经退行性疾病相关的基因表达调控机制仍不完全明了。

为了进一步研究阿尔茨海默病中的基因表达调控机制，美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家老龄化研究所（NIA）最近为德克萨斯理工大学健康科学中心（TTUHSC）医学与生物医学科学研究生院的Petar Grozdanov博士提供了为期两年的31万美元资助。Grozdanov博士是TTUHSC细胞生物学与生物化学系的助理教授，他将致力于研究大脑基因表达异常如何推动阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生。

Petar Grozdanov 博士

Grozdanov博士的研究将特别关注可变多聚腺苷酸化（APA），这一分子机制在阿尔茨海默病发展过程中调控大脑蛋白质表达。该研究旨在深入了解阿尔茨海默病的复杂机制，并推动新疗法的研发。

Grozdanov博士解释说，基因表达调控有多种方式，其中最常见的一种是通过调整mRNA的丰度来调节。简而言之，mRNA的量越多，产生的蛋白质也就越多；反之，mRNA的量越少，产生的蛋白质也就越少。可变多聚腺苷酸化提供了对蛋白质生产的精细调节，这种机制常常被忽视。

可变多聚腺苷酸化是一种RNA加工机制，通过选择特定的多聚腺苷酸化位点来决定mRNA氨基酸序列的终止方式。mRNA的不同多聚腺苷酸化位点优先选择会导致可变多聚腺苷酸化。当位点选择发生在基因的最后外显子时，虽然这些mRNA编码的是相同的蛋白质，但蛋白质的生产终止与mRNA转录终止的区域长度却有所不同。

“这个mRNA区域也被称为3'非翻译区（3' UTR），” Grozdanov继续说道，“可变多聚腺苷酸化会产生独特的3' UTR，它们通常调控mRNA的稳定性、可翻译性和定位。尽管可变多聚腺苷酸化是一种普遍存在的基因表达调控机制，但由于其研究难度较大，往往被忽视。”

Grozdanov还指出，神经元是非常庞大且复杂的。在某些动物中，神经元的长度可能达到几英尺，这使得在神经元特定位置（如突触）产生蛋白质变得十分困难，这些位置对于大脑学习、记忆和执行功能至关重要。阿尔茨海默病患者的这些执行功能会受到严重影响。

为了克服这些物理障碍，神经元将mRNA转运到这些特定位置。可变多聚腺苷酸化使得mRNA能够定向进入神经元的正确位置。然而，目前尚未有人研究阿尔茨海默病患者中可变多聚腺苷酸化的变化。

“简而言之，如果一个基因产生较长的转录本，这个长转录本的定位与较短的转录本不同，” Grozdanov解释道，“尽管这两种转录本都编码相同的蛋白质，但它们在神经元中的定位是不同的。如果可变多聚腺苷酸化受到干扰，它就会打破这种平衡，从而影响特定位置的蛋白质生产。”

Grozdanov表示，这个研究的目标是描述阿尔茨海默病患者中mRNA可变多聚腺苷酸化的变化，具体而言，描述这些患者产生的转录本种类。如果这一研究取得成功，他将进一步探索导致这些变化的蛋白质和分子机制，寻找潜在的新型分子机制。

Grozdanov补充道：“我们的最终目标是找到一种能够有效干预可变多聚腺苷酸化的机制，从而对阿尔茨海默病的进展产生积极影响。即使在病程较晚的情况下，我们也希望能够通过这种方法延缓疾病的进展，减轻症状，提高患者的生活质量。”

他指出，阿尔茨海默病的早期症状通常包括记忆丧失、混乱、语言障碍等，这些症状随着疾病的发展变得更加严重。阿尔茨海默病的诊断和治疗仍然是医学领域中的一大挑战。尽管目前已有一些药物可以在一定程度上缓解症状，但它们并未能有效阻止疾病的进展。因此，Grozdanov的研究可能为开发新型疗法提供重要线索，特别是通过靶向基因表达和mRNA加工过程的干预。

创立于1969年的德克萨斯理工大学健康科学中心