Cell子刊 | 西湖大学张泽力等预先存在的记忆B细胞中鉴定了一种广谱抑制流感神经氨酸酶抗体

近日，西湖大学张泽力、吴旭冬、中国农业科学院陈化兰共同通讯在《Cell Host & Microbe》杂志上在线发表题为“Identification of a broad-inhibition influenza neuraminidase antibody from pre-existing memory B cells”的研究论文，该研究从预先存在的记忆B细胞中鉴定了一种广谱抑制流感神经氨酸酶抗体。

鉴定广泛反应的B前体细胞和保守表位对于开发通用流感疫苗至关重要。在这项研究中，研究人员使用流感神经氨酸酶（NA）突变探针，发现人类预先存在的NA特异性记忆B细胞（MBC）占总MBC的0.25%，这些MBC是异质的，以类别未转换的MBC为主。此外，还确定了三个NA广泛抑制单克隆抗体（mAb）（BImAbs），阻止来自不同的流感病毒株，包括最近的牛H5N1的NA的活性。冷冻电镜（cryo-EM）结构显示，BImAb靶向保守的NA酶口袋和相邻NA单体中的独立表位。此外，NA-BImAb保护小鼠免受人类大流行H1N1和H5N1的致命攻击。

图 研究流程

健康个体通过反复暴露于感染和接种疫苗获得对流感病毒的高免疫力，称为预存免疫力。然而，当病毒发生逃避预存免疫力的突变和重组时，会发生流感再感染。已经在健康成人中检测到针对免疫球蛋白(Ig)G、IgA和IgM类HA的预先存在的抗体。长效HA抗体主要由骨髓中HA特异性浆细胞产生，约占总IgG浆细胞的1%。这些预先存在的HA抗体在形成对随后流感感染或疫苗接种的免疫反应中发挥重要作用。已经证明，具有较高预先存在的HA抗体的个体在接种疫苗后抗体反应的增强作用降低。此外， 针对HA的较低预存免疫与交叉反应性记忆B细胞(MBC)反应的优势有关。预存MBC是预存免疫的重要组成部分，可影响对后续疫苗接种或感染的反应。 在个体遇到高度不同的流感毒株(如H5N1)的情况下，HA干细胞特异性MBCs主要被召回，产生针对保守HA干细胞表位的广泛交叉反应性抗体。因此，二次露于H5N1诱导针对高度可变H5头部区域的显性抗体反应。

在这项研究中，作者检测了了38名健康成人中预先存在的N1和N2特异性抗体水平，并开发了低背景N1和N2四聚体抗原探针来识别预先存在的N1和N2特异性MBC。通过使用高维流式细胞术和单个B细胞VDJ和转录组测序，阐明了N1和N2先存MBCs的免疫谱。此外，还鉴定了三种N1抑制单克隆抗体和三种钠广谱抑制单克隆抗体(双单克隆抗体),它们在体外和体内抑制流感病毒。通过冷冻电子显微镜(cryo-EM)解析了来自A/Kansas/14/2017的BImAb与四聚体N2的复合物结构，揭示了BImAb靶向保守活性位点和邻近N2单体中的独立表位。

综上所述，NA广泛抑制前体MBC存在于健康成人中，并且可以被基于NA的通用流感疫苗靶向。

本期编辑：可爱晨