厦门大学研究发现：自闭症或来自于基因缺陷

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自闭症谱系障碍（ASD）是一类影响儿童神经发育的常见疾病，具有显著的遗传基础。近年来，科学家们发现了一种名为MDGA2的新ASD风险基因。研究显示，携带MDGA2基因缺陷的小鼠表现出类似于人类ASD患者的病理特征和行为模式。然而，关于MDGA2在ASD发病机制中的具体调控方式，科学界了解甚少。

近日，厦门大学神经科学研究所张云武教授团队的一项最新研究成果发表于权威期刊《Theranostics》上，该研究首次阐明了RPS23RG1蛋白如何结合并调控MDGA2蛋白通过溶酶体途径降解的具体分子机制。这项突破性进展不仅增进了我们对于ASD潜在致病机理的理解，也为开发新的治疗方法提供了理论依据。

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RPS23RG1是一种主要表达于突触中的Ib型一次跨膜蛋白，先前的研究已经证明它参与了多个重要的信号通路调节过程。例如，它的跨膜结构域能够与腺苷酸环化酶相互作用，调节cAMP/PKA/GSK-3β等信号传导；而其细胞内结构域则可以分别与PSD-93/PSD-95及P35结合，维持突触功能结构以及CDK5/P35激酶的活性。但是，直到现在，关于RPS23RG1细胞外结构域的功能知之甚少。

在这项最新的研究中，研究人员首先注意到，当敲除小鼠体内的Rps23rg1基因时，这些动物会表现出类似Mdga2缺陷小鼠的ASD相关行为异常。接着，通过一系列实验如质谱分析、溶酶体分离和siRNA干扰等技术手段，他们发现了MDGA2主要是通过一种叫做SORT1的转运蛋白介导，在溶酶体内被降解。

更重要的是，RPS23RG1的细胞外结构域能够与SORT1竞争性地结合MDGA2，从而阻止后者进入溶酶体进行降解。此外，研究还定位了RPS23RG1上负责与MDGA2相互作用的关键区域，并开发了一种基于此区域设计的多肽，该多肽能够穿过血脑屏障，增加大脑中MDGA2水平，并改善Mdga2缺陷小鼠的社交能力。

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这项研究表明，RPS23RG1通过抑制SORT1介导的MDGA2溶酶体降解，在ASD的发生发展中扮演着至关重要的角色。这一发现不仅加深了我们对MDGA2代谢调控的认识，而且提示了以RPS23RG1-MDGA2轴作为靶点来治疗因MDGA2缺乏导致的ASD的可能性。随着进一步的研究和发展，这种新颖的治疗策略有望为ASD患者带来希望。

参考

Huo, Y., Zhao, D., Zhu, X., Zheng, N., Yang, D., Meng, J., Chen, Y., Zhang, Y.w. (2025). RPS23RG1 inhibits SORT1-mediated lysosomal degradation of MDGA2 to protect against autism. Theranostics, 15(4), 1338-1352. https://doi.org/10.7150/thno.100451.