耶鲁大学开发多重基因沉默疗法，有效抑制多种癌症生长

题图 | Pixabay

撰文 | 王聪

2025 年 1 月 16 日，耶鲁大学陈斯迪、王广川等人在Nature Biotechnology 期刊发表了题为：Multiplexed inhibition of immunosuppressive genes with Cas13d for combinatorial cancer immunotherapy 的研究论文。

研究开发了一种腺相关病毒（AAV）递送的基于CRISPR-Cas13d 的多重基因沉默疗法——MUCIG，这是一种以可编程方式在体内沉默多种免疫检查点基因的通用方法，有效减少多种癌症的生长。

图：参考文献

研究人员开发了一种通过基因沉默实现的多重通用组合免疫疗法（MUCIG），该疗法利用 CRISPR-Cas13d 技术沉默肿瘤微环境（TME）中的多个内源性免疫抑制基因，从而促进 TME 重塑，增强抗肿瘤免疫反应。

该研究使用腺相关病毒（AAV）载体递送 CRISPR-Cas13d 系统，精准靶向抑制四个免疫检查点基因——PD-L1、Galectin9、Galectin3 和CD47（AAV-Cas13d-PGGC），在多个肿瘤模型中显示出显著的抗肿瘤效果，通过增加 CD8+ T 细胞浸润并减少中性粒细胞来重塑肿瘤微环境（TME）。

研究团队通过全转录组分析，验证了 AAV-Cas13d-PGGC 对上述 4 个靶基因的上靶敲低，并显示出没有明显的潜在脱靶或对下游基因的改变。研究团队进一步验证，相比使用 shRNA 的基因敲低或对单个基因的敲低，AAV-Cas13d-PGGC 显示出更好的肿瘤抑制效果。

研究团队还通过使用高保真 Cas13d 酶 （hfCas13d）进一步优化了 MUCIG，优化的 MUCIG 同样显示出强大的基因沉默和体内抗肿瘤疗效，并且没有观察到体重减轻或肝毒性。

图：参考文献

总的来说，该研究开发的 AAV 递送的基于 CRISPR-Cas13d 的多重基因沉默疗法 MUCIG 是一种以可编程方式在体内沉默多种免疫检查点基因的通用方法，在多种肿瘤类型中提供了广泛的疗效。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s41587-024-02535-2