专访刘哲峰教授、汤传昊教授：TKI临床应用策略探讨

【写在前面】第五届中国肺癌青年论坛于5月5日在北京顺利召开，论坛汇集了目前肺癌领域的一线顶级青年专家，交流、学习、分享，共同成长，回首往事，展望未来。

值此会议契机，医悦汇对解放军总医院刘哲峰教授、北京大学国际医院汤传昊教授，就多代TKI药物的临床应用进行了交流与探讨。

访谈嘉宾：解放军总医院 刘哲峰教授

Q

医悦汇：随着三代EGFR-TKI的上市，一代EGFR-TKI需要面临哪些挑战？从真实世界研究（RWS)看一代EGFR-TKI，您认为他的价值如何？未来会怎样？

推陈出新是时代进步的最大特点，尤其是在肺癌领域，也能体现出这样的规律。我们面临的靶向药物越来越多，靶向药物的耐药机制研究越来越透彻。在未来的日子里会有更多的药物出现，为临床提供更多的选择。但是目前看来，一代TKI在一线使用的地位是非常牢固，不可动摇的。尽管EGFR-TKI已经到了二代、三代，但是一代TKI仍然是临床中最重要的选择。

我们现在考虑的并不是说一代TKI要不要退出历史舞台的问题，而是要考虑如何能够排兵布阵来使用一代和二代、三代的药物，使肺癌病人，尤其是驱动基因阳性的这部分肺癌病人的生存最大获益化。

关于三代TKI使用时机的问题，我们已经有了三代TKI在一线治疗重磅研究结论，但是我个人认为这样一项三期临床结果恐怕很难改变目前临床医生对于驱动基因阳性这部分病人的治疗决策。因为无论是序贯还是直接应用于一线，临床实践都会有问题出现。如果在一线使用一代TKI，在出现T790M耐药后，再使用三代TKI，这样的话，有接近50%一代TKI耐药之后没有出现T790M基因突变的病人，在整个治疗周期中，没有机会使用三代药物。但是如果一线使用三代TKI，出现耐药后，我们将没有更好的药物来使用。

从现有数据来讲，我相信绝大多数医生会选择一代序贯到三代这样的方案。当然日后更多的临床的研究出现，可能会有更多的数据出现，给我们提供更强大的证据。目前，一代TKI作为一线治疗的地位是牢不可破的。

Q

医悦汇：大数据时代，给肺癌的诊治带来哪些冲击和影响？

大数据不只改变了整个肺癌病人的治疗格局，对于整个循症医学的发展来说，大数据都提供了非常强有力的支持。基因检测就是基于大样本量、大数据支持的循症医学结果。我们需要通过更多的数据分析，在广泛人群中获取普遍规律，在掌握了规律的情况下，制订临床治疗决策，这是一个非常客观的结果。

当然我觉得大数据在治疗领域中需要改进的地方还有很多，例如我们怎么能够将病人更加精细的通过大数据来挖掘更多的信息，将肺癌病人的治疗更加精细化，这都需要大数据给我们提供信息。在临床研究中的各种设计，包括分层因素中，如何结合大数据将研究设计得更准确，更精细化，都是我们需要努力的方向。

访谈嘉宾：北京大学国际医院 汤传昊教授

Q

医悦汇：EGFR阳性晚期NSCLC脑转移治疗的现状与进展是怎样的？

肺癌是我过发病率和死亡率排最高的恶性肿瘤，脑转移是肺癌常见的转移部位，也是肺癌预后不良的重要因素之一。近年来随着对肺癌脑转移的病理学类型，尤其是分子机制的不断明确，肺癌脑转移在整体策略上有了很多的新进展。

针对肺癌脑转移患者，我们在除了明确组织学病理类型以外，还需要了解一下他的分子分型。基于驱动基因检测指导下的个体化治疗理念已经深入人心。

EGFR基因的敏感突变应该说是基因里相对最常见的，占中国的肺腺癌突变比例50%-60%。伴有EGFR基因敏感突变的肺癌患者更容易出现脑转移。对于这部分患者来讲，目前我们推荐的策略是首选一代的EGFR-TKI。现在已经有了随机的多中心三期头对头的对照实验出现，作为敏感型突变的患者，一线如果选择埃克替尼为代表的EGFR-TKI，跟传统的全脑放疗联合不二连方案的化疗来比较，无论是从缓解率上，还是从PFS上都有显著的提高。

随着二代和三代的药物上市，也对目前的治疗策略提出了挑战，原因在于颅内血脑屏障会导致很多药物不能很好的渗透到颅内转移灶，导致很多传统的化疗药物或者大分子药物不能有效进入血脑屏障。EGFR-TKI作为小分子的酪氨酸激酶抑制剂能够很好的透过血脑屏障。三代TKI与一代比较，能够更好的透过血脑屏障，原因可能是在于三代药物从皮糖蛋白代谢排出的过程中占有优势。此外，一代EGFR-TKI如果出现T790M耐药后，使用三代TKI，颅内可以有非常好的颅内缓解率。

综合性治疗是我们经常倡导的治疗方式，除了药物以外，手术、放疗、局部治疗等手段，均能够在肺癌脑转移患者中进行联合应用。对于一些颅内压巨大占位，颅内压增高比较显著的患者，可以做呼吸治疗。颅内的转移瘤还可以进行穿刺活检，进一步明确颅内的基因突变特点

全脑放疗是一个相对体积较大，累积较广，可能存在颅脑功能损伤等问题，远期可能对记忆力和情感方面产生影响。目前放疗技术正在不断改进，精准放疗的模式将会做得越来越好。立体定向放疗对于转移瘤小于等于4，肿瘤小于等于4公分的患者应该是非常合理的选择。但是在一线治疗中，放疗如何与一代的EGFR-TKI进行联合还存在一定的争议，需要设计一些前瞻性的研究进一步证实哪种治疗模式是最佳的组合治疗模式。

对于EGFR-TKI不可及的患者，标准的不二连方案化疗是首选，如果是非鳞癌的患者，联合上贝伐单抗或局部放疗也是目前可备选的治疗策略。

在临床当中，尽管一线EGFR-TKI对于肺癌脑转移有着非常好的近期缓解率以及较长的PFS，但是也会遇到耐药的问题。针对局部进展的部分患者，如果仅是颅内出现耐药症状，我们会在全身治疗不变的情况下继续口服EGFR-TKI，再联合局部治疗。对于快速进展的患者，我认为有必要明确颅内的耐药机制。如果颅内是合并T790M突变的话，使用三代EGFR-TKI是非常合理的选择。

Q

医悦汇：对于出现脑转移的EGFR阳性NSCLC患者，该如何做好一线治疗的整体布局？

根据临床中的实际案例，如果患者是首次入院，明确为原发的肺癌伴有脑转移，明确病理类型后，检测出EGFR基因突变，我们会进行MDT会诊。如果患者合并脑转移，我们应该听取胸外科、神经外科、放疗科各方面的意见。如果是颅内寡转移、颅外分期早期的患者，可以分别进行颅内转移瘤的切除和肺癌的根治性手术切除。

如果患者合并颅内转移瘤大于等于三个，我们可以应用EGFR TKI进行治疗。在此基础上是否需要联合放疗，放疗的时机、方法需要跟放疗科医生一起来进行探讨，制定相应的治疗计划。