eLife丨独处几天后更渴望社交？科学家锁定下丘脑视前区神经元的关键作用

社会性动物，包括人类和小鼠，都具有强烈的社交互动动机。短期的社交隔离会促进社交行为，但其背后的神经回路机制仍不完全清楚。

2025年3月4日，康奈尔大学心理学系Katherine Tschida团队在eLife上发表题为《Short-term social isolation acts on hypothalamic neurons to promote social behavior in a sex- and contextdependent manner》的论文，本研究探讨了单笼饲养的雌性和雄性小鼠在短暂隔离后社交行为的变化及其神经机制。研究发现，雌性小鼠在隔离后与同性互动时，视前区下丘脑（POA）中的特定神经元（POA社交神经元）活动增加，化学遗传学沉默这些神经元减弱了隔离对雌性小鼠社交探索、超声发声（USV）和骑跨行为的影响。研究揭示了POA社交神经元在性别和社交情境依赖性方式下促进社交行为的作用。

视前区下丘脑神经元在社交隔离的雌性小鼠与同性互动后表达Fos蛋白

为探究短期隔离对雌性小鼠社交行为影响的神经机制，作者对同笼饲养和单笼饲养（隔离3天）的雌性小鼠与同性访客互动30分钟后的大脑切片进行cFos免疫染色。结果显示，单笼饲养的雌性在互动中表现出更多的探索行为、骑跨行为和更高的超声发声（USV）频率，而同笼饲养个体无此现象。USV的增加主要由单笼饲养个体驱动。基于隔离对社交接近、社交奖励、交配和USV产生的显著影响，作者聚焦于调控这些行为的下丘脑区域：视前区（POA）、腹内侧下丘脑（VMH）和尾侧腹后核（PAG）。为排除基线差异，作者还检测了未互动群居和单居雌性在POA、VMH和PAG中的Fos表达，发现基线水平无显著差异，表明Fos表达变化与隔离诱导的社交行为相关。 

化学遗传学抑制POA社交神经元减弱了单笼饲养雌性的社交探索、社交行为增强和USV产生

为验证POA社交神经元活动增强是否促进单笼饲养雌性个体的社交行为，作者采用TRAP2活性依赖性标记策略，对单笼饲养3天的雌性小鼠POA社交神经元进行化学遗传学沉默。实验通过注射病毒使抑制性DREADDs受体hM4Di在POA社交神经元中表达，并在社交互动后注射4-OHT以标记活跃神经元。随后，雌性小鼠重新分笼饲养2周，再次单笼饲养3天，分别注射生理盐水或CNO进行行为测试。结果显示，CNO组中POA社交神经元的沉默显著降低了雌性小鼠的社交探索行为、交配行为比例和USV产生，而对照组（表达GFP或沉默AH/VMH神经元）无此效应。实验证实，POA神经元活动降低减弱了隔离对雌性社交行为的影响。 

消融POA社交神经元减弱了单笼饲养雌性的骑跨行为

为测试永久性消融POA社交神经元对单笼饲养雌性社交行为的影响，作者使用TRAP2策略表达caspase以消融POA社交神经元，并与表达GFP的对照组进行比较。结果显示，消融POA社交神经元显著降低了单笼饲养雌性的骑跨行为，但未影响社交探索率或USV产生。结合化学遗传学抑制实验数据，表明可逆抑制和不可逆消融POA社交神经元均能降低骑跨行为，而仅化学遗传学抑制能减弱隔离对社交探索和USV产生的影响。 

光遗传学激活 POA 社交神经元可引发超声发声行为并促进社交探索

为探究激活POA社交神经元是否能重现短期隔离对雌性社交行为的影响，作者采用TRAP2策略在POA社交神经元中表达ChR2或GFP，并在群居雌性中进行光遗传学实验。实验分为两部分：首先在5分钟独处实验中测试光遗传激活效果，随后在20分钟社交实验中评估激活对社交行为的影响。在社交实验中，前5分钟和后5分钟无光刺激，中间10分钟持续给予蓝光脉冲。

结果显示，独处时光遗传激活POA社交神经元仅在部分ChR2雌性中引发弱至中度USV，整体差异不显著；而GFP对照组无此效应。有趣的是，在社交互动中，光遗传激活更易引发USV，且当雌性间距离较近时，USV频率更高。研究表明，光遗传激活POA社交神经元可诱导群居雌性产生USV，且该效应受社交环境和距离的影响。 

检验群居雌性在同性互动中POA神经元对社交行为的调节作用

鉴于POA社交神经元在单笼饲养雌性同性互动中促进社交行为，作者推测群养雌性中可能存在类似神经元群体调节其社交行为。为验证此观点，作者进行了两项实验。

在第一组实验中，作者采用TRAP2策略在同性互动后上调Fos表达的POA神经元中表达hM4Di。结果显示，化学遗传学抑制这些神经元未改变群养雌性在单笼饲养后的社交探索或USV产生，且无法评估交配行为，因实验组中无交配行为发生。

在第二组实验中，作者使用TRAP2策略在群养雌性中表达ChR2，以光遗传激活同性互动后上调Fos表达的POA神经元。结果显示，光遗传激活未能显著引发USV产生、促进社交探索或引发交配行为。

综上，尽管单笼饲养雌性中POA社交神经元显著调节社交行为，但在群养雌性中，类似神经元群体的作用不明显，表明POA神经元对社交行为的调节可能依赖于饲养条件和社交环境。

雌性 POA 社交神经元分子标志物及轴突投射的表征

为探究POA社交神经元与已知诱发USV产生的神经元群体（VGAT+、Esr1+及向PAG投射的POA神经元）的重叠程度，作者进行了多项实验。首先，通过c-fos mRNA和VGAT mRNA双色原位杂交，发现大多数POA社交神经元为GABA能。其次，利用TRAP2策略在POA社交神经元中表达GFP，发现其轴突投射至尾侧PAG，表明至少部分POA社交神经元向PAG发送投射。最后，结合逆行示踪与Fos免疫染色，发现约20%向PAG投射的POA神经元在同性互动后表达Fos。这些结果表明，POA社交神经元部分与先前研究的GABA能、PAG投射神经元重叠，但仅约20%的PAG投射POA神经元与雌性USV产生相关。 

在单笼饲养的雄性小鼠中，POA神经元在异性而非同性社交互动后会增加其活动水平

为探究POA神经元是否参与雄性小鼠因隔离产生的社交行为变化，作者比较了群居和单笼饲养3天的雄性小鼠在与同性（MM）或异性（MF）访客互动30分钟后的社交行为及POA内Fos表达。结果显示，单笼饲养雄性比群居雄性花更多时间探索访客，且对雌性访客的探索时间多于雄性访客。单笼饲养雄性更倾向于与雌性访客交配，但在同性互动中交配行为无差异。此外，单笼饲养雄性在与雌性互动时产生的USV显著多于群居雄性。POA Fos表达分析表明，单笼饲养雄性在与雌性互动后POA Fos表达显著高于其他组。综上，短期隔离对雄性社交行为的影响具有社交环境依赖性，单笼饲养雄性在与雌性互动后POA Fos表达增加，表现为更多探索、交配尝试和USV产生。

总结

本研究识别并描述了下丘脑前部视交叉区域（POA）中的一类神经元群体，这些神经元在小鼠短期社会隔离后对其社交行为的变化起着关键作用。在单笼饲养的雌性小鼠中，POA社交神经元在同性社交互动后表现出Fos表达增加，且这种增加与探索、攀爬行为的时间及USV（社交发声）产生速率呈正相关。通过化学遗传学抑制POA社交神经元，显著减弱了隔离对雌性社交行为的影响，减少了探索、攀爬行为和USV产生；而不可逆地消融这些神经元仅减少了攀爬行为，不影响探索或USV产生。光遗传学激活POA社交神经元则部分重现了隔离效应，促进了探索行为和USV产生。

此外，作者将研究扩展至雄性小鼠，发现短期隔离对雄性在与雌性互动后的行为影响更大，表现为POA Fos表达增加、探索行为增多、交配行为增强以及USV产生增加。然而，化学遗传学抑制POA社交神经元仅减少了雄性的交配行为，对探索和USV产生无显著影响，这与雌性中的结果不同。综上，研究确定了一类POA神经元群体，它们以性别和社交环境依赖的方式调控小鼠在短期隔离后的社交行为。