复旦大学王茜/姜世勃/陆路：呼吁全球监测H5N1流感病毒2.3.4.4b分支，探索多靶点抗病毒策略

2025年3月13日，复旦大学教育部/卫健委/中国医科院医学分子病毒学重点实验室 / 上海市重大传染病和生物安全研究院的王茜/姜世勃/陆路团队在Current research in microbial science上发表了题为“Genomic signatures and host adaptation of H5N1 clade 2.3.4.4b: a call for global surveillance and multi-target antiviral strategies”的研究论文。

H5N1流感病毒 2.3.4.4b分支的流行范围已从野生和家禽群体扩散至多种哺乳动物，如奶牛、家猪、雪貂等。2024 年 3 月，美国首次报告了奶牛感染 H5N1 2.3.4.4b分支基因型B3.13。此后，德克萨斯州报道了首例由牛源 H5N1病毒引起人类感染病例，引发了广泛关注。 截至 2025 年 1 月 5 日，美国已确认超过 915 例奶牛感染 H5N1 的病例和 40 例与奶牛H5N1相关的的新增人类病例。

最近，关于首例患者因感染甲型H5N1流感病毒2.3.4.4b分支致死的报道（鉴定为D1.1基因型，与B3.13基因型不同）再次引发了人们对H5N1在人类中造成大流行的潜在风险的担忧。并且，目前对B3.13和D1.1之间的遗传关系，以及它们的起源、宿主适应性和抗病毒耐药性，仍然知之甚少。

虽然目前流行的尚未观察到H5N1 2.3.4.4b分支在人际间传播，但是该分支下的B3.13和D1.1基因型均表现出广泛的宿主范围。宿主适应的分子特征包括血凝素（HA）、神经氨酸酶（NA）和病毒RNP蛋白中的突变。其中，HA内的受体结合位点（RBS）的适应性突变在决定其是否具备人际间传播的风险方面起着关键作用。与优先结合α-2,3-连接的唾液酸受体的禽类适应性流感病毒不同，感染人类的高致病性禽流感病毒（HPAIV）倾向于利用α-2,6-连接的唾液酸受体，该受体主要表达在上呼吸道中 (Yao et al.,BMC Infect. Dis.9: 8, 2008; Leung et al.,J. Virol.86: 10704-10713, 2012)。某些哺乳动物，如猪的呼吸道也可检测到α-2,6-连接的唾液酸受体的表达 (Neumann et al.,Nature. 459: 931-939, 2009)，这表明这些哺乳动物可能作为中间宿主在流行的毒株中产生适应性突变，从而使其具人际间传播的风险。目前已有文章报道B3.13基因型的HA虽然与α-2,3-连接的唾液酸受体亲和力相对更高，但是其具有同时结合α-2,3-连接的唾液酸受体和α-2,6-连接的唾液酸受体的特性(Song et al.,Cell.188: 919-929.e919, 2025)。

此外，在流感病毒的复制相关RNA结合蛋白上发生的适应性突变，如聚合酶PB2蛋白中的E627K突变，已被证明可以增强病毒在哺乳动物细胞中的复制效率。然而，这种适应仍然依赖于ANP32A等宿主因子的功能。这些突变在宿主体内积累，最终增强病毒的致病性和传播性。最后，解决抗病毒药物耐药性突变的出现，需要在患者的临床治疗期间采取预防性对策。特别是对于感染后产生严重症状的患者，这些应对策略可以确保有效药物的可用性 (Arino et al.,BMC Infect Dis.9: 8, 2009)。然而，与宿主适应和受体结合偏好相关的突变仍有待阐明，这使得评估在北美流行的H5N1的致病性和人际传播潜力具有挑战性。

这项研究对跨多个物种的甲型H5N1流感病毒2.3.4.4b分支进行了全面的系统发育和比较分析，以确定这两种基因型的分子特征和耐药突变频率，并评估它们对公共卫生的影响。这项研究的结果表明，B3.13展示出哺乳动物适应性突变，而D1.1基因型中保留了禽类适应性突变。并且，这两种基因型都表现出有限的人类特征。此外，这项研究还观察到了2.3.4.4b分支的部分病毒中抗病毒药物结合位点上耐药突变的出现，因此呼吁了临床治疗时应使用多靶点抗病毒策略，以降低耐药株重配的风险。

复旦大学基础医学院王茜博士，上海市重大传染病和生物安全研究院姜世勃教授和复旦大学基础医学院/上海市重大传染病和生物安全研究院陆路研究员为本文的共同通讯作者，复旦大学张广旭和石育任博士研究生为本文的共同第一作者。

Current Research in Microbial Sciences由爱思唯尔科学出版社出版，是备受推崇的评论期刊Current Opinion in Microbiology的姊妹篇。2020年创刊，2024年获得首个影响因子：4.8分。在“免疫学与微生物学”大类中位列Q1区，在“传染病”小类中排名Q1区，在344本同类期刊中位居第72位（top 79%）。该期刊的一大特色是高效的评审流程。如果你能在投稿信（Cover letter）中提供令人信服的证据，证明你的研究工作具有高度的创新性和重要性，并且在发表后能够迅速吸引广泛的读者关注，编辑将优先加快你论文的评审和处理流程。

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