青科沙龙第145期 | Nat Neuro：呼吸链复合体缺陷导致渐冻症

A Masked Aging Factor

呼吸链复合体缺陷导致渐冻症

--本期青科沙龙关键词--

ALS       神经系统

CIV       发病机制

直播介绍

神经退行性疾病的研究一直是科研的热门方向，在调研了一线科研工作者的需求后，华安生物联系并邀请到了中国科学院生物物理研究所研究员张晓荣作为讲者对其近期的一项研究进行分享，分享主题为呼吸链复合体缺陷导致渐冻症。

海报待改！！！

讲

者

介

绍

张晓荣，中国医学科学院血液学研究所，博士生导师。2006年本科毕业于西北师范大学，2011年毕业于武汉大学，获得博士学位。2011-2014年在武汉大学从事研究工作。2014年至今，任中国科学院生物物理所核酸生物学重点实验室研究员。主要研究线粒体与细胞命运决定；核糖体生成和翻译调控及核酸药物设计。在Cell，Cell Research, Nat Struct Mol Bio等顶尖学术期刊发表论文多篇；主持国家自然科学基金重大研究计划项目、面上项目各1项。

研

究

介

绍

在神经科学领域，肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS），俗称"渐冻症"，其发病机制一直是困扰医学界的重大科学难题。作为一种致命的神经退行性疾病，ALS以运动神经元的进行性退化和死亡为主要病理特征，临床表现为进行性加重的肌肉无力、萎缩和瘫痪，最终因呼吸肌麻痹导致呼吸衰竭而死亡。根据遗传特征，ALS可分为家族性ALS（fALS）和散发性ALS（sALS）两种类型，其中散发性ALS约占全部病例的90%。尽管近年来随着分子生物学和神经影像学等技术的进步，研究者对ALS的病理机制有了更深入的认识，但其确切发病机制仍未完全阐明，特别是散发性ALS的病因学研究仍面临重大挑战。

近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张晓荣研究员与中国医学科学院医学实验动物研究所马元武副研究员合作，在国际权威期刊《Nature Neuroscience》上发表了题为"Mitochondrial respiratory complex IV deficiency recapitulates amyotrophic lateral sclerosis"的重要研究成果。该研究首次揭示了线粒体呼吸链复合体IV（CIV）功能缺陷与散发性肌萎缩侧索硬化症（sALS）发病机制之间的关键联系，为深入理解这一复杂神经退行性疾病的病理机制提供了新的理论依据和研究方向。

研究过程

早期研究表明，约50%的散发性肌萎缩侧索硬化症（sALS）患者存在线粒体DNA编码的复合体IV（CIV）亚基突变。CIV作为线粒体呼吸链的关键组成部分，在细胞能量代谢中发挥着核心作用。张晓荣研究团队的前期工作（Cell Research，2021）首次揭示了CIV是线粒体呼吸链复合体中最不稳定的组分。当CIV功能发生缺陷时，会导致细胞能量代谢紊乱，进而引发氧化应激反应。在后续深入研究中，通过对ALS患者大脑运动皮层组织的分析，研究人员发现该区域存在显著的CIV功能缺陷；同时，转录组学分析显示CIV高表达的患者具有更长的生存期，这些发现共同证实了CIV缺陷在ALS发病机制中的关键作用。

为深入探究CIV缺陷与ALS的因果关系，研究团队创新性地运用了TALE介导的线粒体基因组编辑技术，在大鼠神经元中特异性引入CIV亚基（COXI、COXII和COXIII）突变，成功构建了首个神经元特异性CIV缺陷动物模型。基于这一模型，研究团队系统性地揭示了CIV缺陷引发的多层次病理改变：包括实验动物生存期的显著缩短、α运动神经元的特异性丢失、神经肌肉接头（NMJ）的进行性退变以及肌肉萎缩等典型ALS病理特征。此外，研究还发现CIV缺陷会导致神经炎症、细胞凋亡和突触可塑性相关基因的表达异常。这些病理改变与ALS患者的临床表现和疾病进展高度一致，为CIV缺陷在ALS发病中的核心作用提供了强有力的实验证据。这一突破性成果不仅深化了我们对ALS发病机制的理解，更为后续药物筛选和治疗策略开发提供了重要的动物模型平台。

该研究通过系统阐明CIV缺陷在ALS发病中的关键机制，为开发靶向线粒体功能的治疗策略提供了新的思路。更重要的是，这一发现强调了线粒体功能障碍在神经系统疾病中的普遍意义，提示其可能不仅是ALS的核心病理机制，也可能参与了帕金森病、阿尔茨海默病等其他神经退行性疾病的发生发展。因此，深入探索线粒体在神经系统中的调控机制，不仅有助于揭示神经退行性疾病的共性病理基础，还为开发具有广谱神经保护作用的创新治疗策略提供了关键的科学依据。

Mitochondrial respiratory complex IV deficiency recapitulates amyotrophic lateral sclerosis | Nature Neuroscience

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