中国医科大：发现角蛋白KRT72具有抑制HIV产生病毒库及广谱抗HIV病毒的重要功能

撰文：paperplaneTH

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 中国医科大学附属第一医院尚红团队于《自然·通讯》发表的HIV治愈研究，首次鉴定出角蛋白-72（KRT72）为新型HIV宿主限制因子。本文详细阐述KRT72抑制HIV-1复制的分子机制，以及其在不同细胞类型、病毒谱系中的作用特性，并对该发现的科研价值与临床应用前景进行全面分析，为HIV治疗策略的创新提供理论参考。

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引言

HIV在静息CD4 T细胞中建立潜伏感染，形成病毒储存库，这是实现艾滋病治愈的主要障碍。深入探究HIV在静息CD4 T细胞中的感染机制，寻找有效的宿主限制因子，对于开发新型艾滋病治愈策略具有重要意义。中国医科大学附属第一医院尚红团队的研究，首次发现KRT72作为新型HIV宿主限制因子，为攻克艾滋病带来了新希望。

研究背景

1.HIV的感染机制

 HIV主要通过识别并结合免疫细胞表面的CD4受体及辅助受体CCR5或CXCR4，从而侵入免疫细胞。病毒进入细胞后，脱壳释放出病毒RNA，在逆转录酶的作用下将其逆转录为DNA，随后整合到宿主细胞基因组中，形成前病毒。前病毒可长期潜伏，也可转录产生新的病毒RNA和蛋白，组装成新的病毒颗粒，释放后继续感染其他细胞。在这一过程中，静息CD4 T细胞因其处于非活化状态，代谢缓慢，不易被免疫系统察觉，成为HIV重要的潜伏场所，给治疗带来极大困难。

2.宿主限制因子在HIV感染中的作用

 宿主限制因子是宿主细胞为抵御病毒感染而进化出的一类蛋白质，它们能够在病毒感染的各个阶段发挥抑制作用。例如，SAMHD1可通过降低细胞内dNTPs的浓度，抑制HIV的逆转录过程；MX2则能干扰HIV衣壳向细胞核的运输。然而，HIV也会进化出相应的机制来对抗宿主限制因子，如部分灵长类慢病毒编码的Vpx蛋白，可降解SAMHD1，从而促进病毒感染。寻找新的宿主限制因子，揭示其作用机制，有助于进一步理解HIV与宿主的相互作用，为开发更有效的治疗方法提供靶点。

研究设计与方法

1.筛选与鉴定KRT72

 研究团队利用免疫共沉淀技术，以Vpx蛋白为诱饵，从细胞裂解物中捕获与之相互作用的蛋白。通过质谱分析，鉴定出KRT72为Vpx的结合蛋白。为验证KRT72是否为HIV宿主限制因子，研究人员构建了KRT72敲低和过表达的细胞模型，观察其对HIV-1感染的影响。结果显示，敲低KRT72可显著增强HIV-1感染，而过表达KRT72则能有效抑制感染，这表明KRT72具有抑制HIV-1感染的功能。

2.探究KRT72的作用机制

 为阐明KRT72抑制HIV-1复制的机制，研究团队运用免疫荧光、免疫电镜等技术，观察KRT72与HIV-1衣壳的相互作用及病毒在细胞内的运输过程。结果发现，KRT72能够与进入细胞的HIV-1衣壳核心直接结合，将其隔离在细胞质中间丝网络中，阻止衣壳向细胞核运输，进而抑制病毒的晚期逆转录和整合过程。此外，研究人员还通过定点突变技术，对KRT72与病毒衣壳相互作用的关键位点进行突变，发现突变后的KRT72丧失了抗病毒活性，进一步证实了KRT72通过与病毒衣壳直接相互作用发挥抗病毒功能。

3.比较KRT72与其他限制因子的关系

 为明确KRT72与其他已知宿主限制因子的关系，研究人员在同时敲低或过表达KRT72和SAMHD1的细胞模型中，检测HIV-1的感染情况。结果表明，KRT72的抗病毒作用独立于SAMHD1，两者在抑制HIV-1感染过程中发挥协同作用。此外，研究人员还对KRT72在不同细胞类型中的表达和功能进行了研究，发现KRT72在静息CD4 T细胞中高表达并发挥抗病毒作用，但在活化的T细胞或巨噬细胞中不表达，这与其他限制因子的表达模式存在差异。

4.分析不同病毒谱系对KRT72的影响

 研究团队对来自不同灵长类慢病毒谱系的Vpx蛋白进行分析，发现SIVrcm和SIVmnd-2谱系的Vpx蛋白能够特异性降解KRT72，从而增强HIV-1在静息CD4 T细胞中的感染。与其他Vpx蛋白不同，SIVrcm和SIVmnd-2谱系的Vpx蛋白不降解SAMHD1，表明KRT72是这两种病毒谱系的主要作用靶点。这一发现揭示了不同病毒谱系在对抗宿主限制因子方面的特异性机制

研究结果

1.KRT72对HIV-1复制的抑制作用

 研究表明，KRT72能够在静息CD4 T细胞中显著抑制HIV-1的复制。通过与HIV-1衣壳核心结合，KRT72将病毒隔离在细胞质中间丝网络中，阻断衣壳向细胞核的运输，使病毒无法完成晚期逆转录和整合过程，从而有效抑制病毒在细胞内的复制和传播。

2.KRT72与Vpx的相互作用及影响

 免疫共沉淀和质谱分析证实，KRT72是Vpx的结合蛋白。Vpx介导的KRT72降解可恢复HIV-1的感染能力，包括在HIV感染者离体CD4 T细胞中的感染。这表明Vpx通过降解KRT72，帮助病毒逃避宿主的抗病毒防御机制，促进病毒感染。

3.KRT72的广谱抗病毒活性

 除了对HIV-1具有抑制作用外，研究发现KRT72还能限制其他逆转录病毒，如马传染性贫血病毒（EIAV）和鼠白血病病毒（MLV）的感染，表明KRT72具有广谱抗病毒活性。这为开发针对多种逆转录病毒的通用治疗策略提供了潜在靶点。

研究结论

1.科学价值

 尚红团队的研究首次鉴定出KRT72为新型HIV宿主限制因子，揭示了其在静息CD4 T细胞中抑制HIV-1复制的独特机制。KRT72通过与病毒衣壳直接结合，将其隔离在细胞质中，阻断病毒向细胞核的运输，这一机制不同于以往发现的其他宿主限制因子。此外，KRT72的抗病毒作用独立于SAMHD1，且在不同细胞类型和病毒谱系中表现出独特的作用特性，为深入理解HIV与宿主的相互作用提供了新的视角。

2.临床应用前景

 KRT72的发现为HIV治愈研究提供了新的靶点。一方面，可通过增强KRT72的表达或活性，提高宿主细胞对HIV的抵抗力，抑制病毒在体内的复制和传播。另一方面，针对KRT72与病毒相互作用的关键位点，开发新型抗病毒药物，阻断病毒逃逸机制，有望实现对HIV的有效治疗。此外，KRT72的广谱抗病毒活性使其在其他逆转录病毒感染的治疗中也具有潜在应用价值。

3.研究展望

 尽管本研究取得了重要成果，但仍有许多问题有待进一步探索。例如，KRT72在体内的表达调控机制如何？如何将KRT72的研究成果转化为临床治疗手段？未来，需要开展更多的基础研究和临床试验，深入了解KRT72的作用机制，优化治疗策略，为实现艾滋病的治愈和逆转录病毒感染的有效防控提供理论支持和技术保障。

结语

中国医科大学附属第一医院尚红团队关于KRT72的研究，为HIV治愈研究带来了新的突破。KRT72作为新型宿主限制因子的发现，不仅丰富了我们对HIV感染机制的认识，也为开发新型抗病毒治疗策略提供了新的方向。在未来的研究中，有望通过深入挖掘KRT72的潜力，推动艾滋病治疗领域的发展，为全球艾滋病防治事业做出重要贡献。

文章标题:The results of the Shanghong team of the First Hospital of the Chinese Medical University revealed: the key role of KRT72 in HIV latent suppression and broad-spectrum antiviral.

作者: paperplaneTH