复旦大学研究发现：维生素C增强抗感染免疫

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复旦大学叶丹、熊跃等研究人员在《细胞·代谢》期刊上发表了一项突破性的研究，揭示了抗生素耐药性形成的全新机制。研究表明，在资源匮乏的环境下，细菌表达上调的乙醛酸能够通过改变宿主细胞的表观遗传状态来削弱其免疫反应，从而帮助病原菌如沙门氏菌在抗生素的作用下持久存活。

乙醛酸抑制了一种名为TET2的DNA去甲基化酶的活性，这种酶依赖于α-酮戊二酸（α-KG）作为辅酶，催化DNA中的5-甲基胞嘧啶（5mC）转化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），进而调节基因表达。研究者们通过虚拟筛选方法从9052种代谢物中筛选出45种能够与TET2结合的代谢物，其中乙醛酸是最具抑制效应的一种，其半抑制浓度为181 μM。进一步的分子建模和核磁共振实验确认了乙醛酸能与TET2的活性位点结合，并与α-KG竞争结合，从而抑制TET2的催化活性。

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乙醛酸是细菌应对营养有限环境的关键策略之一，它通过激活乙醛酸循环来替代三羧酸循环（TCA），帮助细菌适应生存压力。复旦大学的研究团队发现，感染沙门氏菌的小鼠巨噬细胞中，乙醛酸水平显著升高，导致TET2活性受到抑制，5hmC水平下降。通过构建乙醛酸循环关键酶缺失的沙门氏菌突变株，研究人员证实了乙醛酸对于细菌生存的重要性。

研究者们对感染沙门氏菌的宿主细胞进行了转录组分析，发现乙醛酸能够显著抑制宿主细胞中与先天免疫反应、干扰素反应相关的基因表达，特别是那些受TET2调控的促炎基因（如Nos2、Cxcl9和Cxcl10）。这些基因在宿主防御细菌感染中发挥重要作用，其表达下调会导致宿主免疫反应的减弱。此外，乙醛酸还会上调与脂质代谢、细胞周期和细胞分裂相关的基因表达。

值得注意的是，维生素C作为一种已知的TET2激活剂，能够逆转乙醛酸对TET2的抑制作用，恢复宿主细胞中促炎基因的表达，并减少沙门氏菌持久性细胞的形成。在小鼠模型中，维生素C与抗生素联合使用能够显著延长小鼠的生存时间，并减少细菌在脾脏、肝脏、肾脏等组织中的负荷，减轻肝脏炎症和损伤。

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这项研究不仅揭示了乙醛酸在抗生素耐药性形成中的重要作用，还提出了通过增强TET2活性来对抗细菌持久生存的新思路。维生素C与抗生素的联合使用可能成为一种新的治疗策略，特别是在对抗多重耐药病原体时。未来的研究将进一步探索这一机制的细节，并开发更有效的治疗方法来应对日益严重的抗生素耐药问题。

综上所述，这项研究为我们理解抗生素耐药性的复杂机制提供了新的视角，并为开发新型治疗策略开辟了道路。通过深入了解细菌与宿主之间的相互作用，我们有望找到更加有效的方法来对抗抗生素耐药性，保护公共健康。

参考

Cheng, Zhou-Li, et al. "Pathogen-derived glyoxylate inhibits Tet2 DNA dioxygenase to facilitate bacterial persister formation." Cell Metabolism (2025).