NCB：斯坦福大学团队发现，溶酶体功能障碍是阿尔茨海默病的早期事件，为AD治疗带来新思路！

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我们知道，衰老是阿尔茨海默病（AD）的一个重要风险因素，这一过程还伴随神经元蛋白质稳态失调，以及细胞器（如内体-溶酶体）功能退化。这些退化通常被认为与AD发生有关，比如蛋白质稳态失调会导致错误蛋白积累，而内体-溶酶体功能障碍则无法清除有毒蛋白，这些会进一步加剧神经退行性病变。

尽管近年来有些研究揭示了内体-溶酶体途径在AD中的关键作用，但现有的模型还存在很多局限，比如遗传模型（APP小鼠模型）无法全面模拟衰老过程，而使用尸检组织则难以观察衰老和AD早期的细胞变化。因此，截至目前，关于衰老过程中出现的蛋白质稳态失衡，以及溶酶体功能障碍与AD之间的确切关系还不够明确。

近期，美国斯坦福大学Ching-Chieh Chou和Judith Frydman团队发表了一项重要研究成果。他们利用人类皮肤成纤维细胞，并通过转分化技术，开发了可以保留衰老表型，以及反映AD早期病理事件的神经元模型，即转分化神经元（tNeurons）。

具体来说，在构建的AD tNeurons中，研究人员先是观察到，β-淀粉样蛋白（Aβ）和磷酸化tau蛋白沉积的现象，这与AD大脑中的情况类似。其次，通过对不同tNeurons模型进行蛋白质组学分析，研究人员揭示了衰老和AD相关的蛋白质稳态和细胞器功能障碍的差异，其中溶酶体功能障碍会在衰老tNeurons中出现，并在AD tNeurons中加剧，且在这一模型中，溶酶体功能障碍与炎症因子的分泌有关。

而使用改善溶酶体功能的小分子化合物，则能减少Aβ42沉积和炎症因子分泌，从而缓解AD病理特征。这提示，溶酶体功能障碍可能是衰老和AD的早期关键事件。

研究发表在Nature Cell Biology上[1]。

论文首页截图

为了构建合适的神经元模型，研究人员分别从8名健康年轻供体（年龄25.6±4.9岁）、12名老年供体（年龄70.3±5.9岁）、16名散发性AD老年患者（年龄70.4±9.2岁）中收集了皮肤成纤维细胞，然后利用转录因子，将这些皮肤成纤维细胞转化为皮质神经元，tNeurons。

随后，研究人员发现，这些tNeurons可以保留供体成纤维细胞的年龄和疾病特征，比如从老年，以及AD供体中转分化的神经元，会出现DNA损伤增加、组蛋白修饰变化等特征，且在基础条件下，就表现出了明显的蛋白质稳态失调（表现为泛素阳性，以及自噬受体p62/SQSTM1颗粒积累增加）。

模型建立，以及模型表现出的衰老和疾病特征

更重要的是，在AD tNeurons中，研究人员还观察到总Aβ、Aβ42、磷酸化tau蛋白，以及TDP-43的沉积显著增加的现象。以上结果提示，神经元蛋白稳态失调会因衰老和AD而加剧，这可能进一步促进了多种AD相关病理蛋白的积累。

接下来，通过对来自不同供体的tNeurons模型进行蛋白质组学分析，研究人员发现，衰老和AD相关的蛋白质稳态和细胞器功能障碍存在明显差异，其中溶酶体功能障碍会在衰老tNeurons中出现，并在AD tNeurons中进一步加剧。

蛋白组学分析

具体来说，利用透射电子显微镜，研究发现，相比衰老tNeurons，AD tNeurons中溶酶体损伤和修复缺陷更为严重，表现为溶酶体体积增大、电子致密颗粒数量增多、线粒体-溶酶体接触的增加、溶酶体损伤标志物（如CHMP2B和galectin-3）水平积累增加，以及溶酶体损伤修复明显延迟。

AD tNeurons中，溶酶体损伤更严重

进一步，在观察溶酶体功能障碍与蛋白质稳态之间的关系时，研究人员发现，溶酶体损伤会导致TDP-43异常定位，并与Aβ42沉积密切相关。

此外，研究发现，溶酶体损伤不仅影响蛋白稳态，还与神经炎症反应相关，尤其在AD tNeurons中，溶酶体损伤还会增加炎症因子（如IL-6、IL-15和CCL2）的分泌。这表明，溶酶体损伤导致的炎症反应在AD的发病过程中起着重要作用。

溶酶体损伤导致的炎症反应

最后，研究人员想知道药物干预能否改善溶酶体功能并减轻AD病理，结果发现，使用小分子溶酶体功能增强剂（如c381、thioperamide、NCT-504），不仅可以有效修复溶酶体结构缺陷，降低溶酶体损伤标志物水平的积累，还能减少Aβ42沉积和炎症因子分泌，从而缓解AD病理特征。

溶酶体功能恢复对AD病理的影响

总之，该研究通过开发可以保留衰老表型，以及反映AD早期病理事件的神经元模型，揭示了溶酶体功能障碍是衰老和AD早期的重要事件，这些发现不仅提示了溶酶体功能障碍在AD病理中的作用，还为开发针对溶酶体功能的治疗策略提供了理论依据。

参考文献：

[1]Chou CC,Vest R,Prado MA,et al.Proteostasis and lysosomal repair deficits in transdifferentiated neurons of Alzheimer's disease.Nat Cell Biol.Published online March 26,2025.doi:10.1038/s41556-025-01623-y

本文作者丨张金旭