美国：靶向HIV免疫防线ED+SMNP点亮HIV疫苗研发新路径

撰文：paperplaneTH

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 LJI的Shane Crotty组在Immunity发表了一项HIV疫苗研究，这是该组在10年内做的免疫途径/策略诱导不同免疫应答研究的一个后续。

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引言

HIV的全球蔓延依然是严峻的公共卫生挑战，研发有效的HIV疫苗是终结艾滋病流行的关键。Shane Crotty研究团队长期致力于免疫途径和策略诱导不同免疫应答的研究，在过去10年间取得了系列成果。此次，该团队在Immunity发表的HIV疫苗研究，是其前期研究的重要延续，聚焦于通过germline targeting（GT）抗原，探索能够有效诱导针对HIV的免疫应答的最佳策略，对推动HIV疫苗的设计和开发具有深远的意义。

研究设计与方法

（一）实验动物与分组

 研究采用恒河猴作为实验对象，共分6组，每组6只。这一动物模型在免疫学研究中广泛应用，其免疫系统与人类具有较高的相似性，能为研究结果向人类的转化提供可靠依据。

（二）免疫抗原与策略

 研究应用germline targeting（GT）抗原N332 - GT5对恒河猴进行免疫。同时，设计了六种不同的免疫策略，涵盖了不同的递送方式和佐剂组合。

1. 递送方式

 单次注射（bolus）：将全部剂量的抗原一次性注入动物体内，操作简便，能快速使机体接触抗原。

  剂量递增（ED）：分阶段逐渐增加抗原的注射剂量，模拟病原体在自然感染过程中的渐进式暴露，有助于机体逐步适应抗原，激发更有效的免疫反应。

 铝佐剂锚定（pSer:alum）：借助铝佐剂对抗原进行锚定，增强抗原的免疫原性，延长抗原在体内的停留时间。

2. 佐剂类型

 SMNP（皂苷+MPLA）：皂苷和MPLA的组合，能有效激活免疫系统的多个环节，增强免疫细胞对抗原的识别和反应。

 纳米铝佐剂（nano - alum）：具有独特的纳米结构，可改变抗原的呈递方式，影响免疫细胞的活化和免疫应答的类型。

 传统铝佐剂（alum）：在疫苗领域应用历史悠久，通过吸附抗原，促进抗原的缓慢释放，刺激机体产生免疫反应。

 Amph - CpG：含有特定的免疫刺激序列，能激活免疫细胞内的特定信号通路，增强免疫细胞的活性。

 所有动物均接受初次免疫和同源加强免疫，通过这种方式，观察机体在不同阶段对免疫策略的反应，评估免疫记忆的形成和维持。

（三）关键免疫指标监测

 研究重点监测了生发中心（GC）B细胞和T细胞反应、记忆B细胞（Bmem）发育、体细胞高突变（SHM）水平以及血清IgG滴度等关键免疫指标。这些指标从不同层面反映了免疫系统对抗原的应答情况，为生发中心内B细胞的活化和分化、免疫记忆的形成、抗体亲和力的成熟以及体液免疫的强度提供了重要信息。

研究结果

（一）ED+SMNP策略的卓越效果

 ED+SMNP是唯一能稳定激活BG18样前体B细胞的策略。在免疫早期，它能推动BG18样前体B细胞迅速募集至生发中心，为后续的免疫反应奠定了良好的基础。在生发中心内，该策略诱导了高水平的体细胞高突变（SHM），使得B细胞产生的抗体多样性增加，能够筛选出更具亲和力的抗体。同时，ED+SMNP引发了强烈的Tfh反应，Tfh细胞为B细胞的分化和成熟提供关键的辅助信号，促进记忆B细胞（Bmem）的发育，产生高亲和力的记忆B细胞，增强了机体对病原体的长期免疫防御能力。

（二）Bolus+SMNP策略的特点

 Bolus+SMNP在加强免疫后，最终也生成了BG18型记忆B细胞，但与ED+SMNP相比，其SHM水平和抗体亲和力较低。值得注意的是，该组动物在加强免疫后，记忆B细胞显著增加。推测这可能与抗体反馈机制有关，在加强免疫前，动物体内较低的抗体水平减少了对后续抗原刺激的抑制作用，使得机体能够对加强免疫产生更强的反应。

（三）其他佐剂和递送方式的局限性

 其他佐剂和递送方式，如Amph - CpG、传统铝佐剂、纳米铝佐剂，对BG18前体B细胞的激活效果存在不一致或微弱的情况。尽管在某些情况下，这些组合能引发较强的整体生发中心反应，但却未能有效激活特定的BG18前体B细胞，这可能导致无法产生针对HIV的有效中和抗体。

（四）纳米铝佐剂的独特性质

 纳米铝佐剂表现出独特的免疫特性，它能引发强烈的生发中心反应，但血清IgG水平却较低。这一现象表明，纳米铝佐剂可能通过不同于传统佐剂的机制调节免疫应答，其具体的免疫机制有待进一步深入研究。

（五）抗体反馈对加强反应的影响

 研究发现，抗体反馈（即预先存在的血清抗体阻断表位结合）可能对加强反应的质量和强度产生显著影响。预先存在的高浓度抗体可能通过阻断抗原与免疫细胞表面受体的结合，抑制免疫细胞的活化，从而降低加强免疫的效果；而较低的抗体水平则有利于抗原的有效呈递和免疫细胞的激活，增强加强免疫的效果。

讨论

（一）研究的重要意义

 本研究系统地比较了不同免疫策略对GT抗原免疫应答的影响，明确了抗原递送的动力学和佐剂选择对罕见bnAb前体B细胞的募集与成熟至关重要。ED+SMNP作为最有效的初始免疫策略，为未来GT的HIV疫苗设计提供了重要的参考，有助于优化疫苗的配方和免疫程序，提高疫苗的有效性。

（二）研究的局限性

 尽管本研究取得了重要成果，但仍存在一定的局限性。首先，研究仅在恒河猴模型上进行，动物模型与人类在免疫系统和生理反应上存在差异，研究结果向人类的转化需要进一步的临床试验验证。其次，研究主要关注了有限的免疫指标，对于免疫应答的其他方面，如细胞免疫的长期记忆、免疫调节机制等，尚未进行深入探讨。此外，虽然发现了纳米铝佐剂的独特性质，但对其具体的免疫机制仍缺乏深入了解，需要进一步的研究来揭示。

（三）未来研究方向

 未来的研究可以围绕以下几个方向展开。一是开展临床试验，验证ED+SMNP策略在人类中的有效性和安全性，推动HIV疫苗从动物实验向临床应用的转化。二是深入研究免疫应答的调节机制，探索如何通过调节免疫微环境，增强针对HIV的特异性免疫应答。三是进一步研究纳米铝佐剂等新型佐剂的作用机制，开发更有效的佐剂，提高疫苗的免疫原性。四是结合多组学技术，全面解析免疫应答的分子机制，为疫苗设计提供更精准的理论指导。

结论

Shane Crotty团队的这项研究通过对不同免疫策略的系统评估，为HIV疫苗的设计提供了新的思路和重要的实验依据。ED+SMNP策略在激活BG18样前体B细胞、诱导高亲和力免疫应答方面表现出显著优势。然而，HIV疫苗的研发仍面临诸多挑战，需要进一步的研究来克服这些障碍，推动HIV疫苗的最终成功研发。

文章标题:Targeted HIV immune defense: ED+SMNP lights up a new path for HIV vaccine research and development.

作者: paperplaneTH