Nat Commun：看不见方向怎么办？科学家揭示盲鼠立体嗅觉稳定头部方向编码机制

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立体嗅觉是指两个鼻孔之间气味浓度的差异，已被证明会影响多种动物行为，包括嗅觉搜索。然而，目前尚不清楚立体嗅觉是否能够促进对位置关系空间表征的形成。

基于此，2025年4月14日，加拿大蒙特利尔神经病学研究所Stuart Trenholm研究团队在Nature communications杂志发表了“Stereo olfaction underlies stable coding of head direction in blind mice”揭示了盲鼠通过立体嗅觉（即利用双鼻感知气味的能力）可以在大脑中稳定地编码头部的方向。即使没有视觉信息，盲鼠依然能够依靠嗅觉来感知和维持方向感，就像我们用眼睛判断方向一样。

在本研究中，作者记录了盲鼠丘脑前背核中的头部方向（HD）细胞活动：这是一个研究依赖嗅觉的位置关系空间表征的模型系统。结果发现，通过阻断一个鼻孔的嗅觉处理或将流向两个鼻孔的气流合并来抑制立体嗅觉，会显著损害头部方向编码。为了评估由立体嗅觉丧失引起的HD细胞调谐受损对行为的影响，开发了一种闭环头部方向偏好测试方法，在这种方法中，当小鼠将其头部朝向特定方向时，会获得内侧前脑束奖励刺激。作者发现，抑制立体嗅觉会显著降低小鼠在HD偏好测试中的表现。这些结果表明，小鼠需要依靠立体嗅觉利用气味来形成稳定的、与环境相关联的头部方向空间表征。 

图一 单侧鼻孔阻塞会损害头部方向调谐

作者记录了盲鼠ADn中的HD细胞活动，并测试了抑制立体嗅觉对HD细胞调谐特性的影响。小鼠被放置在一个圆形开放场地中进行10分钟的实验。实验在GNAT1/2突变小鼠中进行，这些小鼠具有C57Bl/6背景，并伴有严重的先天性视觉障碍。此前，发现GNAT1/2突变小鼠利用来自开放场地地板上的气味来稳定其HD细胞的调谐。在此研究中，在开放场地的对照实验中，发现GNAT1/2突变小鼠的HD细胞调谐在被放置到新的干净地板后的一分钟内迅速稳定下来，而此时它们尚未排尿或排便，这表明它们利用的是地板上天然存在的气味源，而不是自身沉积的气味。为了抑制立体嗅觉，作者使用组织胶完全封闭一个鼻孔。为了量化单侧鼻孔阻塞的影响，作者采用了一种不依赖头部方向调谐曲线而是基于尖峰自相关图的HD细胞分类方法。发现无论阻塞哪个鼻孔，单侧鼻孔阻塞都会显著损害ADn中HD细胞的编码能力。此外，单侧鼻孔阻塞对HD细胞调谐的影响似乎是由于立体嗅觉受损引起的，而非运动或平衡的变化，因为这些因素并未受到单侧鼻孔阻塞的影响。对于每只小鼠，在对照和单侧阻塞实验之间不需要清洁地板，以确保气味环境在不同暴露中保持稳定。抑制立体嗅觉会损害HD细胞调谐的结果一致，观察到在对照组动物中，HD细胞在整个10分钟长的记录过程中会在相同头部方向放电，而在单侧鼻孔阻塞的小鼠中，HD细胞在单次记录过程中会对多种头部方向作出反应。这是因为在短时间间隔（即每次小鼠完成一次360°头部旋转时）测量调谐曲线时，HD细胞仍保持较强的调谐，但其偏好的放电方向在整个记录过程中持续漂移，正如在双侧嗅觉感觉神经元（OSN）损毁导致所有嗅觉丧失时所观察到的情况。此外，单侧鼻孔阻塞显著降低了解码性能，其程度与双侧鼻孔OSN损毁的双侧阻塞相似。这些结果表明，在盲鼠中，立体嗅觉对于稳定HD细胞的偏好放电方向至关重要。 

图二 将气流合并到两个鼻孔会损害HD调谐

由于通过阻塞单个鼻孔来消除小鼠一半的嗅觉感知可能会损害下游的感觉处理，作者开发了一种替代方法，在两个鼻孔继续进行嗅觉处理的同时阻断小鼠的立体嗅觉。具体来说，在每个鼻孔中植入了一根小管，管子从鼻孔直直伸出。然后，将两根管子的开口端沿水平中线（两个鼻孔之间）合并到一起，以消除提供给每个鼻孔的气味信号的空间差异，两个鼻孔之间的中心距离为1.6毫米左右。在插入管子的对照条件下，HD调谐仍然保持稳定，但与未插入管子的盲鼠对照组相比，HD调谐略有显著下降，这表明进入鼻孔的气流自然方向性可能会影响立体嗅觉对HD调谐的引导效果，或者将管子固定到位会限制鼻孔的小范围运动，从而稍微削弱立体嗅觉。在插入管子后，HD调谐仍然保持稳定，但沿水平中线合并管子则完全抑制了HD细胞的调谐。合并管子导致HD细胞编码能力下降，这一结果与单侧鼻孔阻塞的结果相似。因此，盲鼠需要立体嗅觉来利用嗅觉线索稳定其头部方向系统的调谐。 

图三 抑制立体嗅觉会损害对头部方向的感知

研究通过设计一种行为范式来测试小鼠是否能够学习将头部指向特定方向以获取奖励，以此评估抑制立体嗅觉和破坏小鼠HD系统稳定性对小鼠在环境中感知其头部方向的影响。实验使用了内侧前脑束（MFB）刺激作为奖励机制，在一个无墙的圆形平台上训练小鼠，包括训练阶段和测试阶段，训练小鼠在特定头部方向暂停旋转至少500毫秒以获得奖励。测试阶段包括有奖励的试验和无奖励的探测试验。控制组盲鼠快速适应并完成训练，而单侧鼻孔阻塞的小鼠完成训练所需时间更长，表明其性能显著受损。在测试阶段，单侧鼻孔阻塞的小鼠获得的奖励数量仅为对照组的一半。单侧鼻孔阻塞的小鼠采用随机搜寻策略首次找到奖励区，并依赖本体感觉信号获取后续奖励。探测试验中，单侧鼻孔阻塞的小鼠无法识别奖励区域，显示其依赖非嗅觉、本体感觉策略获取奖励。抑制立体嗅觉明显损害了小鼠对头部方向的感知，无论是在训练还是测试阶段。比较单侧鼻孔阻塞与双侧嗅觉感觉神经元损毁的小鼠，发现两者在头部方向偏好任务中的表现相似，表明小鼠依赖嗅觉解决头部方向偏好任务，且盲鼠特别需要完整的立体嗅觉才能成功执行该任务。 

总结

本研究的结果首次表明，立体嗅觉可以引导脊椎动物形成稳定的表征空间，同时也更好地理解了在视力丧失后嗅觉处理如何变得愈发重要。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-58847-7