Science丨为什么熟能生巧？加利福尼亚大学团队揭示树突分区协同调控学习机制

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《动物行为实验指南》共674页，涵盖了常见的实验动物，如小鼠、大鼠和斑马鱼，详细描述了每一种行为测试的实验设计、测试设备、实验流程、评估指标、预期结果、常见问题及解决方法、数据分析、模型应用与局限性等各个方面。它通过快速引导，帮助研究人员高效地掌握实验的每个阶段，减少了查阅文献和寻找方法的时间，成为各类科研人员的重要参考资料。

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2025年4月19日，美国加利福尼亚大学Takaki Komiyama在Science发表：Distinct synaptic plasticity rules operate across dendritic compartments in vivo during learning，揭示了在学习过程中，不同的突触可塑性规则在树突各区域中发挥作用。

突触可塑性通过修饰特定的突触输入来重塑神经活动和行为，从而构成了学习的基础。然而，在学习过程中，哪些突触会经历不同形式的可塑性，这些规则是否在单个神经元内统一仍然不清楚。通过在运动学习过程中对小鼠运动皮层进行单突触分辨率的活体纵向成像，作者发现第2/3层（L2/3）锥体神经元的顶端树突和基底树突表现出不同的活动依赖性突触可塑性规则。顶端突触的增强由局部与邻近突触的共活动预测，而基底突触的增强则由与突触后动作电位同时发生的活动预测。阻断突触后动作电位会削弱基底突触的增强，但不影响顶端突触的可塑性。因此，在学习过程中单个神经元以区室特异性的方式使用多种活动依赖性可塑性规则。

图一 区室特异性功能突触组织

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为了研究学习过程中突触功能和可塑性，作者训练小鼠完成一项成熟的运动学习任务，该任务能够诱导初级运动皮层第2/3层神经元的突触可塑性。小鼠学会在听到声音提示后按下杠杆超过设定阈值，以获得水奖励。经过两周的训练，小鼠表现出成功率提高、反应时间缩短以及动作刻板化程度增加，这些特征表明了运动学习的发生。这种学习伴随着第2/3层兴奋性神经元中可重复的时空活动模式的出现。为了同时监测单个突触的输入活动和这些神经元的输出活动，作者在一小部分第2/3层锥体神经元中共表达了谷氨酸传感器并进行了纵向活体双光子成像。全局树突钙事件涵盖了视野内整个树突段，主要反映了这些神经元的胞体活动，这与海马CA1锥体神经元不同。作者首先试图确定不同树突区域中的突触输入在其功能组织上是否存在差异，通过在小鼠进行运动学习时对第2/3层神经元的远端顶端或基底树突进行成像。结果显示，相比基底树突棘，更大比例的顶端树突棘编码了运动相关信息。然而，运动相关树突棘在运动周期周围的动态特性在顶端和基底树突之间相对相似，大多数树突棘的活动起始时间均先于运动。鉴于时空聚集的突触活动会触发树突电活性过程，从而对突触后活动产生不成比例的强烈影响。为此，作者测量了同一树突上树突棘之间的共活动，定义为树突棘同时活跃的时间段。顶端树突棘与其他邻近树突棘的共活动率显著高于基底树突棘。此外，更大比例的顶端树突棘总活动与其邻居的活动共同步，且当共活动发生时，顶端树突棘与更多的其他树突棘共活动。分别分析运动相关树突棘和非运动相关树突棘时，发现顶端树突中观察到的更高局部突触共活动选择性地出现在运动相关树突棘中。这些结果表明，第2/3层锥体神经元的顶端突触被组织成与任务相关的功能簇，而基底突触的这种倾向则弱得多。     

图二 顶树突可塑性与局部突触协同活动相关

由于树突棘面积是突触后强度的指标，作者纵向追踪了相邻几天内树突棘面积的变化，并识别出经历结构性长时程增强（sLTP）和结构性长时程抑制（sLTD）的树突棘。作者发现，在顶端和基底树突中，训练组小鼠的sLTP率仅在训练的最初几天高于未训练组小鼠。这些结果表明，与学习相关的sLTP主要发生在任务的早期训练阶段。此外，在早期中经历sLTP的树突棘比例倾向于更高，特别是在随后几天更好地编码运动的神经元中，这表明sLTP有助于学习相关的神经元放电特性的变化。基于这些发现，作者将后续研究集中在大多数学习相关可塑性发生的训练早期阶段。在训练的最初几天表现出sLTP的顶端树突棘，在前一天与其他邻近树突棘的共活动水平高于经历sLTD或保持稳定的树突棘。树突棘的局部共活动率与其随后的树突棘面积变化呈正相关。此外，与非运动相关神经元相比，运动相关神经元具有更高的sLTP率，其局部共活动率也相应更高。作者观察到突触共活动率随着训练进程而下降，类似于sLTP率的下降，这进一步表明共活动促进顶端树突的sLTP。sLTP树突棘之间的距离小于其他类型树突棘到sLTP的距离，也小于随机预期的距离，表明sLTP存在空间聚集。相比之下，经历sLTD的树突棘到最近sLTP树突棘的距离大于随机预期，但sLTD树突棘本身并未表现出空间聚集。表明局部共活动以树突棘特异性的方式促进顶端树突的sLTP。与顶端树突相反，作者未发现基底树突中的突触可塑性与邻近树突棘的共活动之间存在强关联，且局部共活动率与随后的树突棘面积变化之间的相关性较弱。这些结果表明局部突触共活动促进顶端树突而非基底树突的学习相关sLTP。  

图三 阻断胞体活动选择性地破坏基底可塑性

上述结果表明，基底树突的突触可塑性关键依赖于突触后神经元的胞体活动，而顶端树突的可塑性则不依赖于此。为了直接验证这一点，作者通过阻断突触后动作电位并观察其对突触可塑性的影响进行了实验。作者使用了一种针对胞体的超极化钾通道Kir2.1变体，该通道通过使神经元超极化来抑制动作电位的发放。通过钙成像技术验证了该构建体能够以细胞自主的方式几乎完全阻断胞体的钙活动。作者在M1第2/3层神经元中稀疏共表达了这一构建体和iGluSnFR3，以研究在小鼠进行运动学习时其对顶端和基底树突突触可塑性的影响。发现基底树突棘的事件率和密度更高，这表明可能存在某种形式的稳态补偿。阻断胞体活动并未改变顶端树突中经历sLTP或sLTD的树突棘比例。相比之下，基底树突的可塑性受到胞体活动阻断的显著影响：sLTP树突棘的比例大幅减少，同时sLTD树突棘的比例增加了两倍。这种效应与树突棘距离胞体的远近无关。总体而言，顶端树突的可塑性主要由局部突触共活动调控，而基底树突的可塑性则关键依赖于胞体活动。  

研究表明，顶端树突中不同形式的突触可塑性具有一个共同的功能，即促进功能性簇的形成。因此，顶端树突可能通过激活树突非线性机制，将不同的输入整合为功能性簇，从而以非线性方式整合多样的信息流。作者在顶端树突中发现了功能聚类。与此同时，基底树突中普遍存在的赫布型机制可能用于将编码相似信息的神经元连接成功能性集合体。通过详细描述单个神经元在活体中如何利用不同的活动依赖性突触可塑性规则，为学习如何塑造神经回路的功能特性以改变行为提供了新的见解。

文章来源

10.1126/science.ads4706