记不住路线？科学家揭示内侧隔核θ节律刺激增强海马工作记忆机制

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空间工作记忆（SWM）依赖于内侧隔核区域（MSA）的完整性及其驱动海马中θ（4–12 Hz）振荡的能力。

基于此，2025年4月13日，美国特拉华大学心理与脑科学系Amy L. Griffin研究团队在Learning & Memory杂志发表了“Medial septal theta stimulation enhances spatial working memory performance in rats”揭示了MSA θ刺激增强大鼠的空间工作记忆表现。

本研究通过光遗传学方法对MSA进行θ刺激会增强大鼠在依赖海马体的任务中的选择准确性。作者在延迟交替（DA）任务的延迟期（10秒或30秒）内分别施加了兴奋性或对照θ刺激。结果表明，MSA的θ刺激提高了30秒延迟试验中的选择准确性，表明MSA的θ刺激能够增强空间工作记忆。 

图一 DA任务示意图与实验时间线

空间工作记忆依赖于暂时存储和操作空间信息以指导行为的能力。海马在SWM中起关键作用，通过整合空间线索并在短延迟时间内维持基于位置的信息。MSA向海马的投射是支持啮齿动物SWM的关键神经回路之一。MSA包含三种主要类型的神经元：GABA能、胆碱能及谷氨酸能神经元，它们都向海马发送长程投射。特别是PV阳性的GABA能神经元被认为对产生4-12Hz的海马θ节律至关重要，这与学习和记忆过程相关。本研究使用光遗传学方法，在延迟交替任务（DA任务）的延迟期间对MSA进行θ节律或控制刺激，以此来测试是否能提高选择准确性。在MSA神经元群体中表达了ChR2并通过光纤植入直接位于MSA上方进行刺激。在一些实验中，还记录了MSA和海马体内局部场电位活动以验证θ刺激的效果。实验结果显示，MSA的θ节律刺激可以改善30秒延迟试验中的选择准确性，表明MSA的θ刺激能够增强空间工作记忆。这些发现提示，通过人工刺激MSA驱动的海马θ节律不仅可以在非临床人群中增强SWM，还可以修复临床人群中的工作记忆损伤。 

图二 光遗传学诱导的MSA和CA1区的θ振荡

在为控制激光（638 nm，红色）和兴奋性激光（460 nm，蓝色）设定功率输出后，使用方波脉冲模式将刺激频率设置为6 Hz，以驱动MSA的θ振荡。选择方波形式是基于先前研究中证明这种刺激模式能够有效诱导海马θ节律同步化。选择6 Hz作为刺激频率原因是有研究表明，6 Hz的MSA刺激可以增强空间目标寻找能力。延迟期与受限运动和运动规划相关，这些行为已被证明伴随低频θ振荡。实验包括四种条件：两种控制刺激（红色激光）条件，分别为10秒延迟（如训练时）和30秒延迟试验；两种兴奋性刺激（蓝色激光）条件，分别为10秒延迟试验和30秒延迟试验。在大鼠进入延迟区时启动激光刺激，大鼠每天完成40次试验（每种试验类型10次），持续3天。仅兴奋性刺激（而非控制或无刺激）在MSA和背侧CA1区域均引发了6 Hz功率的显著增加。值得注意的是，MSA中观察到的6 Hz振荡不太可能是由海马体积传导引起的。如果MSA中的振荡完全来自海马的体积传导，那么预计海马中的振幅会大于MSA中的振幅。始终观察到相反的结果：在光遗传学刺激下，MSA中的θ节律振幅总是大于背侧海马体中的振幅。这表明，6 Hz振荡是在MSA中局部生成的，而不是从海马传导而来。 

图三 MSA θ刺激提高空间工作记忆任务中的选择准确性

作者发现激光类型（兴奋性vs控制）和延迟时间（10秒vs30秒）之间存在显著的交互作用。在30秒延迟试验中，与控制刺激相比，兴奋性刺激显著提高了选择准确性，这表明6 Hz MSA刺激可以缓解因工作记忆负荷增加而导致的选择准确性下降。6 Hz MSA刺激能够有效驱动海马局部场电位（LFP）活动，并且这种效应在不同行为状态下保持稳定。该频率范围内的θ振荡与运动规划、预期行为以及低速移动相关，有助于提高工作记忆性能。研究采用了全神经元刺激方式，确保在不同行为状态间过渡时能更稳定地维持海马中的θ振荡。虽然这种方法难以区分特定细胞类型的贡献，但研究表明，只有全神经元刺激才能在海马CA1区产生复杂的尖峰爆发活动，这是学习和记忆过程中的关键活动模式。总结来说，证明了6 Hz MSA θ振荡刺激能够在延迟期间显著提高大鼠的空间工作记忆任务中的选择准确性。 

总结

总之，在延迟期间进行6 Hz的MSA刺激显著提高了大鼠在空间工作记忆（SWM）任务中的选择准确性。这种记忆增强效果为开发提高认知能力的神经环路操控技术提供了基础。

文章来源

10.1101/lm.054075.124