抗原漂移扩展了流感病毒从回忆性体液免疫中逃逸的途径

本文研究了流感病毒如何通过抗原漂移逃逸宿主的体液免疫反应。研究发现，尽管抗体通过亲和力成熟获得了广谱中和能力，但流感病毒仍能通过抗原漂移产生新的逃逸途径。通过深度突变扫描（DMS）技术，研究团队分析了H1N1流感病毒血凝素（HA）的突变，发现这些突变使得病毒能够逃逸由早期感染引发的交叉反应性抗体。研究结果表明，尽管抗体的亲和力成熟限制了原始病毒株的逃逸途径，但抗原漂移后的病毒株却能更容易地逃逸这些抗体。这一发现解释了流感病毒如何在人群中持续进化，逃逸广谱抗体反应，对流感疫苗的设计具有重要意义。

论文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10983950/

Figure 1: 实验设计和抗体谱系的表征

图1A: 展示了HA三聚体的结构，突出了RBS和侧斑表位。这些表位是广谱中和抗体的主要靶点。图中还展示了不同流感病毒株之间的HA头部氨基酸变化，这些变化与抗原簇的转换相关。

图1B: 描述了从不同供体中分离的抗体谱系的系统发育重建。这些抗体谱系的未成熟共同祖先（UCA）仅能识别供体首次感染时流行的病毒株，而亲和力成熟的抗体则能识别多个抗原簇的病毒株。

图1C: 展示了实验设计流程，包括病毒库的生成、选择性压力的施加（使用UCA和亲和力成熟的抗体），以及通过深度测序分析逃逸突变的数量和位置。

Figure 2: 抗体亲和力成熟限制原始病毒株的逃逸途径

图2A: 比较了UCA和亲和力成熟抗体对原始病毒株（如SN89）的中和能力。结果显示，亲和力成熟的抗体具有更高的中和能力。

图2B和2C: 展示了在SN89病毒中，UCA和亲和力成熟抗体的逃逸突变数量和位置。亲和力成熟的抗体显著减少了逃逸突变的数量，并消除了某些位置的逃逸。

图2D、2F和2H: 通过结构模型展示了UCA和亲和力成熟抗体在SN89病毒中的逃逸突变位置。

图2E、2G和2I: 比较了UCA和亲和力成熟抗体在SN89病毒中的逃逸差异，显示亲和力成熟的抗体限制了逃逸途径。

Figure 3: 抗原漂移扩展了病毒从回忆抗体谱系中的逃逸途径

图3A: 比较了亲和力成熟抗体对原始病毒株（如SN89）和漂移病毒株（如SI06）的中和能力。结果显示，尽管中和能力略有下降，但漂移病毒株的逃逸突变数量显著增加。

图3B: 比较了原始病毒株和漂移病毒株的逃逸突变数量，显示漂移病毒株有更多的逃逸途径。

图3C和3F: 展示了在SI06病毒中，亲和力成熟抗体的逃逸突变位置和数量。这些突变的位置与SN89中逃逸UCA的位置相同，但允许更多的替代突变。

图3D、3G和3H: 展示了侧斑抗体在不同抗原距离的病毒株中的逃逸突变数量和位置，显示逃逸障碍随着抗原距离的增加而降低。

图3I: 通过ELISA实验验证了某些突变在漂移病毒株中如何显著降低抗体的结合能力，而在原始病毒株中则无此效果。

Figure 4: 抗体如何通过结构变化限制逃逸

图4A: 展示了UCA860与MA90（类似SN89）的结合结构，以及CH67与MA90-G189E突变的结合结构。

图4B和4C: 通过结构叠加展示了亲和力成熟的抗体如何通过“倾斜”机制避免与逃逸突变的直接冲突。这种倾斜机制通过新的稳定接触补偿了因突变导致的接触损失。

Figure 5: 表型上位性增加了漂移病毒株的逃逸途径

图5A和5B: 比较了SN89和SI06病毒的HA结构，突出了关键突变（如K133a的缺失和E156G）如何移除了与抗体的关键接触点。

图5C: 通过ELISA实验验证了在SI06病毒中，某些突变（如G189D）如何在漂移病毒株中导致抗体逃逸，而在原始病毒株中则无此效果。

图5D: 展示了在MA90病毒中，通过逐步引入突变（如E156K和A193D），如何显著降低抗体的结合能力，表明这些突变的组合效应（表型上位性）促进了病毒逃逸。

Figure 6: 病毒逃逸的总结模型

图6A和6B: 总结了抗体亲和力成熟如何限制原始病毒株的逃逸途径，但抗原漂移如何为病毒提供了更多的逃逸途径。这一模型解释了流感病毒如何通过抗原漂移持续逃逸宿主的免疫反应。

来源：CaoLab

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