IF 16.1！使用磷酸化电荷反转肽对催化 DNA 电路进行按需调节

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    催化DNA电路已成为高性能生物传感的重要工具，但其在体内的安全高效递送系统仍是关键瓶颈。肽类载体凭借化学多样性、生物相容性、高负载能力及特异结合性，成为按需调控DNA电路的理想选择，但相关研究尚少。本研究开发了一种酶响应多肽（ERP），通过基于磷酸化的电荷反转策略实现催化DNA探针的高效负载、靶向递送及胞内可控释放。该ERP编程的催化DNA电路能够实现microRNA（miRNA）的精准空间可控体内成像。多功能阳离子肽通过强静电作用与阴离子DNA探针形成稳定纳米复合物，保护其免于生物环境降解。此外，该肽可主动靶向肿瘤细胞并利用内源磷酸化指导DNA探针释放，显著降低探针对健康组织的非特异性递送，从而减少脱靶信号泄漏。通过整合细胞选择性递送与位点特异性激活，这种内源调控的多重保障DNA电路系统为疾病诊断提供了简便有效的解决方案。

创新点

1. 首次构建酶响应肽介导的催化DNA电路递送系统，通过磷酸化驱动的电荷反转机制实现探针的时空可控释放。

2. 提出“肽-DNA静电复合物+肿瘤微环境响应”的双重靶向策略，突破传统递送系统特异性不足的技术瓶颈。

3. 将内源性生物酶调控与核酸电路级联放大相结合，实现活体层面microRNA成像的信噪比提升与背景干扰抑制。

对科研工作的启发

1. 肽载体的多功能模块化设计（靶向/响应/负载）为核酸药物递送系统开发提供通用技术框架。

2. 内源酶触发的电荷反转机制启示生物正交化学在智能递送系统中的应用潜力，可延伸至其他刺激响应型载体设计。

3. 活体水平信号泄漏抑制策略为高背景干扰环境（如血液/淋巴系统）的生物传感技术优化提供新思路。

思路延伸

1. 开发双酶级联响应肽载体（如磷酸酶/蛋白酶共调控系统），实现更精准的病灶定位与释放动力学控制。

2. 整合光控释放模块与酶响应系统，构建时空分辨率可调的智能DNA电路递送平台。

3. 探索肽-DNA复合物的结构-功能关系，通过机器学习预测最优肽序列与DNA折叠构象的匹配规律。

生物医学领域的应用

1. 作为肿瘤早期诊断工具，实现循环microRNA的高灵敏原位检测与实时成像。

2. 适配于神经退行性疾病相关生物标志物（如tau蛋白mRNA）的脑部靶向检测与可视化追踪。

3. 拓展为基因治疗载体，通过条件性释放CRISPR系统实现组织特异性基因编辑。

On‐Demand Regulation of Catalytic DNA Circuits Using Phosphorylated Charge Reversal Peptides

Angewandte Chemie International Edition ( IF 16.1 )

Pub Date : 2025-04-18

DOI: 10.1002/anie.202425113

Qingqing Zhang, Shanshan Yu, Shizhen He, Yuqiu He, Xiaoqing Liu, Fuan Wang

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