上海交通大学最新ACS Catal. ：以芳基硼酸为芳基化试剂的镍催化对映选择性三组分烯烃 1,2-烷基烷基化反应

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本文报道了镍催化不对称自由基接力三组分1,2-烷基芳基化反应的新方法，首次以空气稳定、易操作的芳基硼酸作为芳基化试剂，突破了传统芳基卤化物或锌试剂的应用限制。作者通过设计电子富集的4-氯苯基取代双咪唑啉（BiIm）配体，解决了芳基硼酸反应活性低、转金属化速率慢的难题，实现了23种芳基/杂芳基硼酸与多种烯烃的高效偶联，目标产物收率良好（最高75%）、对映选择性优异（最高97% ee）。研究通过自由基抑制实验、自由基探针实验及镍配合物催化验证，揭示了反应遵循自由基接力机制，并提出Ni(I)/Ni(II)/Ni(III)循环路径。该方法为手性α-芳基化膦酸酯、羰基化合物等生物活性分子的模块化合成提供了新策略。

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研究背景

在有机合成领域，如何从简单底物快速构建结构复杂的分子一直是核心挑战。多组分反应因其单步形成多键的优势备受关注，例如Cramer团队通过三组分反应实现了天然产物psiguadial B的克级仿生合成。近年来，镍催化自由基接力策略因其独特的双官能团引入能力，在烯烃双碳官能化领域迅速发展。然而，现有方法存在显著局限：芳基化试剂受限：2019年以来，Diao、Morken、Chu等团队开发的不对称双碳官能化反应均依赖芳基卤化物（X=Cl/Br/I）或对湿度敏感的芳基锌试剂，限制了底物普适性和操作便利性。氧化还原模式单一：除Morken团队报道的锌试剂体系外，其他方法需额外还原剂（如电化学还原）或光氧化还原协同催化，增加了反应复杂性和成本。硼试剂应用空白：尽管芳基硼酸具有稳定性高、商业可得等优势，但此前镍催化不对称体系中未见其应用报道。铜催化体系虽能使用硼酸，但仅适用于苯乙烯类底物，且需特定导向基团（如酰胺）。

基于此，作者提出科学问题：能否开发镍催化氧化还原中性体系，以芳基硼酸为芳基源实现广谱烯烃的不对称1,2-烷基芳基化？关键挑战在于：硼酸与镍中心的转金属化速率远低于锌试剂，可能导致反应效率低下；自由基接力过程中需精准控制手性中心的形成，对配体电子/空间效应要求苛刻；需避免硼酸自偶联或质子化等副反应，维持高化学选择性。

团队前期在有机硼化学领域积累深厚，通过理性设计配体电子性质，最终开发出4-Cl-Ph-BiIm配体，成功突破反应瓶颈，为镍催化硼酸参与的不对称三组分反应开辟了新方向。

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图表文导读

图1系统梳理了烯烃不对称双碳官能化的发展脉络：（a）传统镍催化体系依赖芳基卤化物或锌试剂，需外加还原剂；（b）光氧化还原/Ni协同催化通过激发态调控自由基生成，但底物范围受限于卤代芳烃；（c）铜催化硼酸体系仅适用于苯乙烯类底物；（d）钴催化需使用硼酸酯并需n-BuLi活化，步骤繁琐；（e）本工作首次实现镍催化硼酸参与的广谱烯烃1,2-烷基芳基化，突破底物限制。通过对比凸显了本文在试剂普适性和反应模式上的创新性。

表1详细展示了配体筛选过程。核心发现包括：（1）BiIm骨架对反应成功至关重要，Box、Pybox等传统配体完全无效；（2）N-取代基的电子效应显著影响反应效率：富电子配体（如4-OMe-Ph）导致收率骤降（19%），而缺电子4-Cl-Ph取代的(S,S)-L9将收率提升至75%，ee值保持97%；（3）空间位阻需适中：异丙基取代优于环己基或叔丁基，后者因位阻过大完全抑制反应。该表数据为配体设计提供了明确指导：缺电子芳环增强镍中心亲电性，促进硼酸转金属化，同时适中位阻维持手性空腔的立体控制能力。

Scheme 1展示了芳基硼酸的底物扩展。关键结论：（1）邻位取代硼酸（如2-Ac-Ph）因空间位阻无法反应，间/对位取代基（酯基、氰基、卤素、三氟甲基等）耐受性良好，产物15（4-Br-Ph）和16（4-I-Ph）的合成（58-37%收率，95% ee）为后续衍生化提供可能；（2）杂芳基硼酸（吡啶、苯并呋喃等）成功参与反应，产物24-27收率37-64%，但吡啶衍生物25的ee值骤降至83%，推测杂原子配位干扰手性诱导；（3）富电子硼酸（4-t-Bu-Ph、4-OPh-Ph）效率较低（36-42%），印证缺电子配体对富电子底物的活化必要性。

Scheme 2考察了烯烃适用范围：（1）丙烯酸酯（30）、乙烯基磺酸酯（33）等缺电子烯烃表现最佳（收率55-75%，ee 68-97%）；（2）丙烯酰胺类底物需优化保护基：N-苯基保护（28）ee值仅30%，而N,N-二甲基保护（29）提升至77%，说明空间位阻影响手性传递；（3）α,β-不饱和内酯（31）虽实现56%收率，但无对映选择性，可能因刚性结构限制自由基加成构象；（4）天然产物类似物（38）的成功合成（41%收率，79:21 dr）展示了该方法在复杂分子修饰中的潜力。

Scheme 3探索了烷基碘化物范围：（1）伯碘化物（1a）效率最高，仲碘化物需匹配特定烯烃（如2d）才能获得中等收率（47-48，36-57%）；（2）环状底物（1g）表现优异（44，60%收率，94% ee），而含醚/磺酰氨基的环状碘化物（45-46）收率差异显著（78% vs 43%），可能与自由基稳定性有关；（3）竞争实验表明仲碘易与硼酸发生双组分偶联，需精确调控反应计量比。

Scheme 4-5通过机理实验验证反应路径：（1）TEMPO和1,1-二苯乙烯完全抑制反应，且捕获到自由基加成产物49，证实自由基参与；（2）环丙烷开环实验（50，40%收率，55% ee）支持自由基接力机制：烷基自由基先加成烯烃，随后镍介导立体控制的芳基偶联；（3）化学计量的Ni(II)-芳基配合物51可催化反应，且Ni(cod)₂抑制实验表明活性物种为Ni(I)/Ni(II)，排除Ni(0)路径。综合提出催化循环：Ni(I)与硼酸转金属化生成Ni(I)-芳基物种，经SET或卤原子攫取产生烷基自由基，后者加成烯烃形成β-自由基中间体，再与Ni(II)物种偶联完成立体选择性芳基化。

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总结与展望

本工作通过配体工程突破传统镍催化体系的试剂限制，首次实现芳基硼酸参与的不对称三组分1,2-烷基芳基化反应，为手性分子的模块化合成提供了高效、温和的新方法。其核心创新在于：（1）开发4-Cl-Ph-BiIm配体，通过缺电子芳环增强镍中心亲电性，促进硼酸转金属化；（2）阐明自由基接力与立体控制协同机制，为镍催化硼酸体系奠定理论基础；（3）实现23种硼酸与多类烯烃的兼容，产物具合成应用价值。

未来研究方向可能包括：（1）拓展至非活化烯烃（如苯乙烯、丙烯腈），目前受限于电子效应；（2）开发动态动力学拆分策略，解决仲碘化物效率低的问题；（3）与流动化学结合，提升反应 scalability；（4）探索生物活性分子（如药物片段）的直接功能化。该方法有望在药物化学、材料科学中实现更广应用，推动镍催化硼酸化学进入新阶段。