斯克里普斯研究所：发现抗体如何巧妙识别HIV病毒脂质，是药物开发的理想目标！

广谱中和抗体（深蓝色和浅蓝色链）与HIV-1病毒膜结合的模拟图。病毒膜由脂质和胆固醇（灰色棒状结构）以及磷酸盐（橙色球体）组成。图片来源：斯克里普斯研究所

脂质是构成细胞膜的脂肪分子，它形成一道保护屏障，调节物质进出细胞。直到最近，科学家们还认为抗体无法安全地靶向脂质，否则可能会损害健康组织，原因在于病毒中的脂质在全身广泛分布。

如今，斯克里普斯研究所的科学家们利用计算机模型阐明了一类特定抗体是如何利用脂质识别HIV病毒的。他们的研究揭示了抗体的一些特性，这些特性或许可以帮助人们设计出更好的HIV疫苗，甚至是针对自身免疫性疾病的疫苗。

斯克里普斯研究中心助理教授马可·姆拉维奇（Marco Mravic）说：“这项工作让我们更清楚地了解这些抗体如何与病毒膜相互作用，为应用于疫苗设计的蓝图提供了依据。”

这项研究于2025年4月7日发表在《eLife》杂志上，重点研究了广谱中和抗体（bNAb）：这是一种能够结合HIV病毒膜近端暴露区（MPER）的强效抗体。研究人员对bNAb在预防和治疗HIV方面的潜力非常感兴趣，但由于MPER的位置特殊，研究人员很难理解它们是如何识别MPER的。

“这个区域正好位于HIV病毒的脂质双层膜上，”本文第一作者、Mravic和Andrew Ward实验室联合博士生、论文合著者Colleen Maillie说道。“众所周知，它很难到达，因为它很隐蔽。”

这一发现建立在斯克里普斯研究中心先前开展的研究基础之上：Michael Zwick和Dennis Burton教授的实验室鉴定出了针对重要MPER表位的极为罕见的抗体，而Ian Wilson和Ward教授的实验室则利用结构生物学证明了脂质对于bNAbs识别HIV以及针对MPER非常重要。

在这项新研究中，Mravic和他的团队希望更深入地探究这些过去的发现。他们利用计算机建模来模拟抗体如何接近并结合MPER。这些模型确定了抗体的两个关键结构特征。一个是环状区域，这是抗体上高度可变的区域，对抗体的功能最为关键，能够识别并结合病毒上的关键位点。

另一个是框架区，它们在病毒膜表面形成片状结构。这些框架部分从出生起就固定存在，通常被认为对结合并不重要。这一发现支持了斯克里普斯研究所威廉·希夫教授首创的HIV疫苗设计“种系靶向”策略。

使用计算工具也使该团队比传统实验更具优势，因为研究人员很难同时研究蛋白质和脂质。Maillie解释说，之前的研究忽略了细胞膜而专注于MPER，因此研究人员无法了解抗体相对于细胞膜的定向。

该领域的研究人员一直在争论抗体是先识别脂质膜成分，然后扩散穿过病毒表面到达MPER，还是反之亦然。斯克里普斯研究所团队的研究表明，前者是合理的，因为他们模拟了仅由脂质构成的双层膜中的抗体。这一证据有助于他们更好地理解这些抗体如何靶向脂质。

Maillie还对团队在模拟中再现原子级相互作用的准确性感到惊讶。

她说：“看到我们模拟中这些基于物理的方法能够准确地模拟我们通过实验在自然界中看到的东西，真是太奇妙了。倘若我们能达到这样的精度，我们还能揭示这些抗体的哪些特性呢？”

其中一个问题是，抗体最初是如何发展出这些脂质靶向特性的。人体需要避免靶向自身膜上的脂质，因此传统上，任何脂质亲和力的增加都与自身免疫风险有关。

但当研究小组对不同成熟阶段的抗体进行建模时，他们发现随着抗体的成熟，抗体对HIV病毒上脂质成分的亲和力会增加。

“这有点令人震惊——免疫系统竟然能够容忍这种对膜亲和力的增强，”她说。

特异性或许是关键所在。自身免疫性疾病与抗体与脂质之间特异性较低的相互作用有关。另一方面，这些新研究的抗体似乎靶向明确的膜特征——该团队将这种相互作用解析到原子级细节。

Maillie说：“抗体本身的结构具有识别脂质的编码机制，这是以前未被充分重视的。”

了解这些结构决定因素可能为疫苗研究和合成抗体设计打开新的大门。对于HIV，研究人员正在设计能够触发抗体产生的抗原，这些抗体可以像bNAb一样，以蛋白质和脂质特异性靶向MPER区域。

除了艾滋病之外，这些发现还可能对狼疮等疾病产生影响，因为这些疾病中的抗体会针对人体自身的膜。

Maillie 说：“观察这种脂质识别原理在其他有害疾病中有何不同真的很有趣，在这些疾病中抗体成熟起着关键作用。”

研究人员还认为，这些见解可以指导抗体工程方面的努力，有可能产生能够识别细胞膜中复杂蛋白质（如离子通道或G偶联蛋白受体）的合成抗体，这些都是药物开发的理想目标。

“合成蛋白质工程师们可以观察这一点，然后说，‘免疫系统能够耐受这些特定的脂质靶向元素。’”Maillie 说，“也许其他抗体可以开始整合这些元素，并利用它们来发挥自身优势。”

该论文《Ab initio prediction of specific phospholipid complexes and membrane association of HIV - 1 MPER antibodies by multi - scale simulations》由 Colleen A. Maillie、Kiana Golden、Ian A. Wilson、Andrew B. Ward 和 Marco Mravic 共同撰写。

参考文献：

Colleen A Maillie et al, Ab initio prediction of specific phospholipid complexes and membrane association of HIV-1 MPER antibodies by multi-scale simulations, eLife (2025). DOI: 10.7554/eLife.90139.3