Immunity：科学家揭示星形胶质细胞炎性小体信号调控IL-33依赖的海马突触可塑性

炎性小体是由识别危险信号的受体和接头蛋白ASC以及蛋白酶Caspase-1等多种蛋白质组成的复合体，识别病原相关分子模式或者宿主来源的危险信号分子,招募和激活促炎症蛋白酶Caspase-1。活化的Caspase-1切割IL-1β和IL-18的前体,产生相应的成熟细胞因子。炎性小体在神经退行性疾病、中风、抑郁症等疾病中被免疫激活，引起炎症反应，损害大脑功能。IL-1β和IL-18细胞因子可调控海马长时程增强作用，并与癫痫的海马过度兴奋有关。

2025年5月4日美国弗吉尼亚大学John R. Lukens团队在Immunity杂志发表文章揭示了星形胶质细胞炎性小体信号调控IL-33依赖的海马突触可塑性的分子机制。

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阻断海马炎症小体活性引起海马突触可塑性变化

研究人员利用ASCCitrine 工具小鼠（实时观察炎症小体的组装）发现在正常成年小鼠海马、小脑、皮层ASC表达处于高峰。分子实验检测到成年小鼠海马、小脑、皮层脑区存在IL-1β和IL-18前体蛋白，海马脑区caspase-1和IL-18蛋白水平表达最高。在老年小鼠中海马和小脑ASC表达显著增加。丰富环境刺激可显著激活海马神经元，增强海马突触可塑性。成年小鼠在经历丰富环境刺激后海马CA1区ASC表达显著下降。在海马依赖的水迷宫实验中，经历训练和记忆提取的小鼠海马ASC表达均显著下降。

注射caspase-1抑制剂VX765可阻断丰富环境刺激显著激活海马神经元的作用。成年小鼠在接受VX765注射后海马和皮层树突棘密度增加，兴奋性突触和抑制性突触蛋白水平表达均上调，表明阻断炎症小体活性可引起海马突触可塑性变化。

图1、阻断海马炎症小体活性引起海马突触可塑性变化

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星形胶质细胞炎症小体活性引起海马突触可塑性变化

免疫荧光实验发现ASC主要存在于星形胶质细胞（97.7%），很少出现在小胶质细胞中。ASC也出现在海马神经元中，但明显少于星形胶质细胞。基于该结果，研究人员构建特异性敲除星形胶质细胞caspase-1工具小鼠（Casp1-ΔAst小鼠），结果发现与正常小鼠相比，Casp1-ΔAst小鼠海马奋性突触和抑制性突触蛋白水平表达均上调，海马神经元激活数量减少，海马神经元放电活动降低。在恐惧训练过程中Casp1-ΔAst小鼠僵直率降低，长期记忆形成出现障碍。免疫荧光实验发现Casp1-ΔAst小鼠海马神经发生增加，细胞外基质PNN表达下降，小胶质细胞吞噬活性增强。

图2、星形胶质细胞炎症小体活性引起海马突触可塑性变化

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炎症小体产生的IL-18调控

海马IL-33依赖的海马可塑性

白细胞介素IL-33是IL-1细胞因子家族成员，在大脑中主要表达在神经元和星形胶质细胞中，参与调控海马突触可塑性。免疫荧光实验发现Casp1-ΔAst小鼠海马神经元和星形胶质细胞IL-33表达均增加。特异性敲除星形胶质细胞IL-33后兴奋性突触蛋白水平降低，海马激活的神经元数量增多，细胞外基质PNN增多。

成年小鼠海马脑区IL-18蛋白水平表达最高。体外实验发现IL-18蛋白以剂量依赖的方式减少海马IL-33的产生。forskolin (FSK) 和谷氨酸增加海马神经元活性的同时降低了IL-18蛋白水平。

图3、炎症小体产生的IL-18调控海马IL-33依赖的海马可塑性

总结：

本文揭示了海马星形胶质细胞调控突触可塑性的分子机制：星形胶质细胞炎症小体激活，产生IL-18蛋白，减少海马IL-33蛋白的合成，引起可塑性变化。