Siyuan Ding团队发现新型双链核酸识别受体SAMD9

在哺乳动物中，识别病毒感染的第一步通常依赖宿主细胞对外源核酸的监测。此前研究发现，细胞质中的dsDNA主要由cGAS感应，而dsRNA则主要由RIG-I与MDA5感知。这些模式识别受体（PRRs）在抗病毒免疫中发挥关键作用。然而，我们对能同时识别DNA和RNA的广谱受体仍知之甚少。

近日，圣路易斯华盛顿大学医学院Siyuan Ding教授在Nature Communications上发表该团队最新研究成果，首次系统揭示SAMD9是一种新型细胞质受体，可直接识别双链DNA与RNA，激活MAVS-TBK1-IRF3信号轴，诱导干扰素和促炎性因子产生，从而限制多种病毒的复制。该研究不仅丰富了我们对核酸识别机制的理解，也为抗病毒免疫应答提供了新的研究方向。

本研究的起点源于一次免疫沉淀-质谱（immunoprecipitation-mass spectrometry, IP-MS）筛选。研究人员利用生物素化的双链DNA与双链RNA探针，分别与细胞裂解液孵育进行免疫沉淀实验，并对目的蛋白进行质谱分析，SAMD9在两种核酸组中均表现为top hits，提示其可能为广谱核酸结合蛋白。后续生化实验证实，SAMD9可与dsDNA/dsRNA直接结合。功能上，SAMD9定位于细胞质，在多种细胞中均表达，包括肠道上皮细胞与成纤维细胞。在野生型细胞中，外源核酸诱导可产生超高的干扰素表达，而SAMD9缺失细胞则对此类刺激产生较弱的响应。机制方面，研究发现SAMD9识别dsDNA和dsRNA后，通过线粒体信号蛋白MAVS激活经典的干扰素诱导通路。值得注意的是，这一信号不同于cGAS-STING或RIG-I/MDA5-MAVS通路，而是通过SAMD9直接连接核酸识别与下游信号传导，构建起独立的抗病毒感应轴。在动物模型的攻毒实验中，SAMD9敲除小鼠表现出更高的病毒载量和临床症状；而在人源肠道类器官中敲除SAMD9，同样导致其对核酸刺激的免疫反应显著减弱。

该研究还揭示了轮状病毒（Rotavirus）如何通过其编码的非结构蛋白NSP1破坏SAMD9，作为免疫逃逸机制的一部分。NSP1可通过neddylation通路介导SAMD9的，从而阻断其识别功能。这一发现不仅突出了SAMD9在抗病毒过程中的重要性，也揭示了病毒如何进化出特殊机制来对抗这一免疫途径。

该成果已被《Nature Communications》发表，并被认为是核酸感应领域的一项重要进展。SAMD9作为新型双链核酸传感器，有望为肠道、肺部等黏膜屏障部位的病毒识别机制提供新视角，也可能在抗病毒药物开发、疫苗佐剂设计中提供新的靶点。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-59090-w

主编微信

生命科学综合交流QQ群:681341860

微信学科群：病毒学群，神经科学群、临床医学、肿瘤学科群、硕博交流群和医药投资交流群（微信群审核要求较高，请各位添加赵编后主动备注单位研究方向）