研究发现：这种基因缺失将加速衰老和多器官衰竭

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近日，德国科学家在《Science Advances》上发表的一项研究，成功构建了一个极具科研价值的小鼠模型——Ten1基因敲除小鼠。这种小鼠虽然寿命极短、发育严重受阻，却为研究端粒功能障碍引发的急性衰老过程提供了一个前所未有的“时间窗口”。

端粒是位于染色体末端的保护结构，随着细胞分裂逐渐缩短，一旦达到临界长度，就会触发DNA损伤反应，导致细胞进入衰老或凋亡状态。为了维持端粒稳定，体内存在多种机制，包括端粒酶修复系统和Shelterin复合物的物理保护。

此外，还有一个鲜为人知但同样关键的角色——CST复合物（由CTC1、STN1和Ten1三个蛋白组成），它参与端粒复制完成、单链保护以及调控端粒酶活性，在维持端粒完整性中扮演多重角色。

然而，相比CTC1和STN1，Ten1的研究相对较少。这个最小的成员是否只是配角？还是隐藏着某种加速衰老的关键能力？

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研究人员通过基因编辑技术敲除了Ten1基因，结果令人震惊：发育严重迟缓：Ten1缺失小鼠体型明显偏小，体重显著下降，生长几乎停滞。寿命极短：平均生存期仅为18.3天，远低于正常小鼠2年左右的寿命。多器官系统性早衰表型迅速出现，涉及皮肤、血液、免疫、神经系统等多个方面。这些现象表明，Ten1在维持个体发育和延缓衰老中具有不可替代的作用。

研究人员观察到一系列严重的病理变化：皮肤老化迹象：爪部色素沉积异常，皮肤变薄、脱毛，呈现典型衰老特征。造血系统崩溃：骨髓造血细胞数量急剧减少，红系、淋巴系和髓系祖细胞几乎消失，被脂肪组织取代，最终发展为再生障碍性贫血。免疫功能衰退：胸腺萎缩，T细胞生成受限，免疫系统开始瓦解。神经退行性病变：小脑体积缩小，神经元排列紊乱，小鼠表现出运动协调障碍和震颤等神经系统症状。消化系统受损：舌头过度角化，小肠绒毛缩短、黏膜萎缩，影响营养吸收。

这些变化并非孤立事件，而是端粒功能崩溃后引发的一系列连锁反应。

Ten1作为CST复合物的重要组成部分，其缺失直接导致端粒稳定性下降。在多个组织（如大脑、肝脏、肺）中均检测到端粒显著缩短。

当端粒缩至临界长度时，DNA损伤信号通路p53/p21被激活，进而导致：细胞增殖能力下降（Ki67表达降低）；凋亡增加（TUNEL阳性细胞增多）；衰老相关基因表达上调。这一系列变化清晰地描绘了从端粒损伤到组织功能丧失的分子路径。

更值得注意的是，Ten1缺失小鼠所表现出的表型，与人类端粒病如先天性角化不良（Dyskeratosis Congenita, DC）高度相似，使其成为研究这类疾病的理想模型。

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尽管Ten1缺失小鼠寿命极短，但这恰恰是其科学意义所在：许多关键基因敲除会导致胚胎死亡，无法研究其出生后的功能。而Ten1缺失小鼠能够存活出生，为研究早期端粒损伤对个体发育的影响提供了可能。

相比传统端粒酶敲除模型（如Terc KO）需要4–6代才能表现出表型，Ten1缺失模型在第一代就能迅速显现端粒功能障碍带来的后果，极大节省实验时间和资源。

在短短三周内，研究者可以完整观察端粒缩短、信号通路激活、细胞命运改变、干细胞耗竭直至多器官衰竭的全过程，这为理解衰老机制提供了宝贵的时间轴。

这项研究不仅揭示了Ten1在端粒维护中的核心作用，也为探索端粒相关疾病（如再生障碍性贫血、先天性角化不良等）的发病机制和治疗策略提供了新工具。

未来，利用Ten1缺失模型，科学家有望开发出更有效的抗衰老干预手段，甚至针对特定端粒缺陷疾病设计靶向疗法。

参考

Sanz-Moreno, Adrián, et al. "Loss of Ten1 in mice induces telomere shortening and models human dyskeratosis congenita." Science Advances 11.15 (2025): eadp8093.