明捷药探｜热分析技术（TGA/DSC）在制药领域的应用

热分析技术作为药物研发与质量控制的核心工具，凭借其精准、高效的特点，已成为医药行业不可或缺的“热指纹”检测手段。其中，热重分析（TGA）和 差示扫描量热法（DSC）通过监测物质在受控温度下的物理化学性质变化，可为药物开发提供关键数据支持。

本文将从技术原理、法规要求、应用领域及实际案例等方向，全面解析TGA/DSC在医药领域的核心价值。1

热重分析(TGA)

技术原理：

通过监测物质在受控温度及气氛条件下的质量变化，了解其分解特性、热稳定性及挥发性物质含量。

核心功能：

样品的分解温度 。

结晶水或溶剂残留分析。

杂质挥发行为。

样品的氧化或还原特性

质量变化百分比（Δm%）随温度（T）的变化曲线。

差示扫描量热法(DSC)

技术原理：

通过监测样品与参比物之间的热流差异，解析样品的热效应——吸热(熔融)或放热(结晶)效应。

核心功能：

玻璃化转变温度 （Tg）、熔点（Tm） 、结晶度 等热性能分析。

相变温度 和热焓。

化学反应热 （分解、氧化、交联反应）。

多晶型鉴别及评估

热流（ΔH）随时间或温度变化的曲线。

法规要求与药典标准

全球药监机构要求

1、FDA：

ANDA申报需提交DSC/TGA数据证明多晶型一致性；

纳米药物需提供脂质相变温度（Tm）数据。

2、EMA：

冻干制剂需通过DSC测定共晶点；

生物药需DSC评估热变性温度（Tm）以控制聚集风险ANDA申报需提交DSC/TGA数据证明多晶型一致性。

3、NMPA：

仿制药DSC曲线重叠度需>95%以证明晶型一致性。

药典与ICH指南

1、USP：

<891>规定TGA/DSC用于熔点、结晶水及纯度分析；

<467>要求TGA联用GC/MS验证残留溶剂。

2、EP：

2.2.34 明确DSC/TGA测试条件及数据解读标准。

3、NMPA：

Q1A要求TGA研究原料药热分解行为；

Q6A要求DSC支持固态性质。

应用领域

▶ 原料药：

结构确证 ：通过TGA和DSC分析原料药的热行为，确认其化学结构和物理性质。

晶型分析 ：DSC可以区分不同晶型的原料药，确保原料药的晶型一致性

▶ 辅料：

热稳定性 ：TGA可以评估辅料的热稳定性，确保其在制剂工艺中的稳定性。

玻璃化转变温度 ：DSC和DMA可以测定辅料的Tg，评估其物理稳定性

▶ 制剂：

处方稳定性 ：通过TGA和DSC分析制剂中各组分的相容性，确保处方的稳定性。

结晶水测定 ：TGA可以精确测定制剂中结晶水的含量，优化制剂工艺。

▶ 结构确证：

热分析曲线 ：通过TGA和DSC曲线，确认原料药和制剂的结构，确保其符合质量标准。

▶ 晶型研究：

DSC分析 ：通过DSC熔融峰的位置和形状，区分不同晶型的原料药，确保晶型一致性。

▶ 结晶水：

TGA分析 ：通过TGA失重曲线，精确测定结晶水的含量，优化制剂工艺。

▶ 处方稳定性：

热分析技术 ：通过TGA和DSC分析制剂中各组分的相容性，确保处方的稳定性。

▶ 玻璃化转变温度：

DSC和DMA分析 ：通过DSC和DMA测定Tg，评估无定形物质的物理稳定性。

案例分享

1.结晶水和溶剂残留研究（主要基于TGA）

药物及辅料的残余溶剂（如有机溶剂或水分）会影响其安全性和稳定性，TGA 可以通过失重曲线精确评估其含量。对于结晶水合物，尤其是多结晶水合物，可以通过TGA失重研究，判断结晶水比例。

▶ 实际案例

▲ 某倍半水合物TGA失重图

图中三段失重积分分别为失去吸附水、失去一分子结晶水和失去半分子结晶水。

2.多晶型的熔点及相变（主要基于DSC）

原料药可能存在多晶型，其熔点不同会影响溶解度、生物利用度和稳定性。DSC 能通过熔点和热焓差异弥补传统晶型鉴别的不足，作为晶型鉴别的补充研究。

▶ 实际案例

▲ 不同晶型原料药的DSC图谱

3.辅料与药物的相容性研究（基于 DSC）

辅料可能与药物产生化学相互作用，导致处方稳定性下降。DSC 可以研究辅料与药物的热事件(如反应或相分离）。比如冻干工艺研究需要的关键参数之一是玻璃化转变温度（Tg），基于Tg研究可以评价原料药与辅料的物理相容性。如果只有一个Tg说明物理相容性好，如果呈现两个Tg（原辅料各自的Tg）则说明物理相容性较差。

▶ 实际案例

▲ 某物质玻璃化转变温度图谱

总结

热分析技术（TGA 和 DSC）是制药研发中不可或缺的重要工具，广泛用于药物的物理化学性质、热分解行为、多晶型分析和辅料及制剂研究。通过研究样品的热事件，可以优化药品开发过程和质量控制流程。