代谢与表观遗传新纽带：组蛋白乳酸化塑造先天免疫记忆 | Cell Press论文速递

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近日，来自荷兰拉德堡德大学的科研团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell上在线发表了题为“Long-term histone lactylation connects metabolic and epigenetic rewiring in innate immune memory”的研究性论文。该研究发现组蛋白H3K18乳酸化（H3K18 la）能够通过整合代谢（乳酸生成）与表观遗传（p300/CBP催化）机制，形成长期免疫记忆标记，为理解先天免疫记忆提供了全新视角。

先天免疫系统的记忆功能自2011年被Netea团队首次提出"训练免疫"概念以来，逐渐成为免疫学领域的研究热点。与传统适应性免疫依赖抗原特异性T/B细胞的记忆不同，训练免疫通过先天免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞）的表观遗传重编程实现非特异性保护。这种保护机制在卡介苗（BCG）接种后对结核杆菌以外的病原体（如流感病毒、白色念珠菌）产生交叉保护的现象中得到验证。

代谢调控作为训练免疫的核心驱动力，涉及糖酵解、三羧酸循环和磷酸戊糖途径的动态平衡。在初始感染或疫苗接种时，免疫细胞通过mTOR-HIF-1α信号轴启动代谢重编程，促使葡萄糖摄取增加和线粒体活性氧（ROS）生成。这一过程不仅为细胞活化提供能量，还通过代谢中间产物（如乙酰辅酶A、α-酮戊二酸）调控表观遗传酶的活性。例如，乙酰辅酶A作为组蛋白乙酰转移酶（HATs）的必需辅因子，通过促进H3K27ac修饰增强染色质可及性。

乳酸长期以来被视为糖酵解的"终产物"和代谢废物，但近年研究颠覆了这一认知。2019年赵英明团队首次报道组蛋白乳酸化修饰，揭示乳酸可通过共价修饰组蛋白尾部调控基因表达。在巨噬细胞极化过程中，M1型巨噬细胞产生的乳酸通过H3K18la修饰抑制炎症因子表达，而M2型则通过H4K12la促进修复相关基因转录。这种动态修饰系统提示乳酸不仅是代谢副产物，更是重要的表观遗传调控分子。

当前，相关领域研究面临的核心科学问题包括：代谢产物如何转化为长期表观遗传记忆？乳酸化与其他组蛋白修饰（乙酰化、甲基化）如何协同调控免疫基因？遗传多态性（如LDHA、EP300）如何影响训练免疫的个体差异？

基于上述问题，研究团队首先在300个BCG队列中发现，接种BCG疫苗的个体外周血单核细胞（PBMC）在体外刺激后，乳酸释放水平与促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6）的分泌呈显著正相关，且这一关联在接种后90天仍持续存在。单细胞RNA测序进一步显示，BCG接种后单核细胞中糖酵解关键基因（如LDHA、PKM）表达上调，提示乳酸代谢在训练免疫中的核心作用。

体外实验表明，BCG训练的巨噬细胞在二次刺激时乳酸分泌显著增加，而脂多糖（LPS）耐受的细胞无此现象。通过抑制乳酸脱氢酶（LDH）或使用钠草酸（LDH抑制剂），研究者发现乳酸生成被部分阻断，且训练免疫相关的细胞因子应答显著减弱。免疫印迹分析显示，BCG训练后巨噬细胞的组蛋白乳酸化水平（尤其是H3K18la）持续升高，而LPS耐受细胞则无此变化，证实乳酸化是训练免疫的特异性表观标记。

染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）发现，H3K18la主要富集于活性增强子区域（H3K27ac标记）和开放染色质区域。RNA-seq整合分析表明，H3K18la的动态变化与免疫相关基因（如CXCL5、CXCL9）的转录激活密切相关。进一步机制研究显示，p300/CBP抑制剂（A-485）可完全阻断BCG诱导的H3K18la富集，而LDH抑制剂仅部分抑制，提示p300/CBP是乳酸化的关键催化酶。

在BCG接种者中，单核细胞的H3K18la标记在接种后14天和90天持续存在，且与H3K27ac和H3K4me1的动态变化高度重叠。全基因组关联分析（GWAS）发现，LDHA和EP300基因的多态性显著影响训练免疫应答，例如携带特定EP300变异的个体IL-1β分泌水平降低。此外，小鼠模型显示，p300抑制剂可阻断BCG诱导的造血干细胞（HSC）扩增，表明表观遗传重编程是训练免疫长期维持的基础。

研究团队聚焦IL-1β基因座的拓扑关联域（TAD），发现H3K18la富集于CTCF结合位点和长链非编码RNA AMANZI区域。BCG训练后，这些区域的乳酸化水平升高，且通过抑制p300或LDH可逆转IL-1β的表达。这一发现揭示了乳酸化通过调控三维基因组结构增强炎症基因应答的机制。

本研究首次阐明组蛋白乳酸化是训练免疫的核心表观遗传标记，连接代谢重编程与长期免疫记忆。靶向乳酸代谢或p300/CBP通路或可调控过度炎症反应，为治疗慢性炎症性疾病提供新策略。此外，H3K18la在进化上的保守性提示其在哺乳动物免疫记忆中的潜在作用。未来研究可探索乳酸化与其他组蛋白修饰的协同机制，以及其在肿瘤免疫和疫苗设计中的应用，为精准免疫干预开辟新方向。

相关论文信息

相关论文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊Cell，

▌论文标题：

Long-term histone lactylation connects metabolic and epigenetic rewiring in innate immune memory

▌论文网址：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867425004003

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.048

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