Nat Commun | 血液糖基化揭示新冠Omicron变异株致病新机制

景杰生物 | 报道

自新型冠状病毒（SARS-CoV-2）暴发以来，其持续变异对全球公共卫生构成严峻挑战。其中，Omicron变异株因刺突蛋白受体结合域（RBD）的高突变率，具有强大的免疫逃逸能力和传播性。尽管临床症状相对较轻，但部分患者仍会出现肺部炎症渗出、血栓形成以及代谢紊乱等病理变化。目前，对于Omicron导致血管屏障破坏的机制知之甚少，其独特症状、疾病进展和诊断指标仍有待进一步探索。

近日，广州医科大学第一附属医院孙宝清教授团队在国际权威期刊Nature Communications（IF=14.7）上发表了题为“VCL/ICAM-1 pathway is associated with lung inflammatory damage in SARS-CoV-2 Omicron infection”的研究成果。该研究通过整合血浆蛋白质组、N-糖基化修饰组、代谢组等多组学技术及动物模型验证，系统揭示了Omicron感染中VCL/ICAM-1信号轴介导的血管渗漏新机制，为精准干预提供了新的潜在靶点。

该研究首先对感染Omicron BA.2.76或原始毒株感染者的血浆进行蛋白质组学和代谢组学分析，蛋白质组学共鉴定出726种蛋白质，代谢组学鉴定出1780种有效代谢物。研究发现VCL/ICAM-1通路是Omicron感染导致血气屏障损伤和炎症渗出的关键驱动因素，其中VCL通路是Omicron感染的标志性特征，且VCL和ICAM-1的N-糖基化水平呈相反趋势。此外，通过动物实验验证了靶向VCL的干预措施可减轻肺部渗出和改善屏障损伤，为减轻SARS-CoV-2感染血管并发症提供了潜在治疗靶点。景杰生物为该研究提供了蛋白质组学、蛋白质N-糖基化修饰组学和代谢组学技术支持。

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Omicron感染的蛋白质组差异分析

研究纳入60例Omicron变异株感染者、20例原始毒株感染者及35例健康对照者，分别构建发现队列与验证队列，对其血浆进行蛋白质组学分析，结果共鉴定到726种蛋白质。分析发现，与健康对照组相比，无症状Omicron感染组在血小板功能和血管反应相关通路发生显著变化，而有症状Omicron感染组的代谢重编程和细胞黏附机制出现明显改变。这表明，即使是无症状的Omicron感染，也会对机体相关功能产生显著影响，而有症状感染时影响更为复杂。

进一步与原始毒株感染组相比，发现无论有无症状，感染Omicron后在免疫反应机制、细胞黏附及代谢变化方面都存在差异。这说明Omicron感染引发的蛋白质组变化特征与原始毒株不同，其免疫反应机制也存在区别。

图1 SARS-CoV-2感染者中差异表达蛋白质的富集分析

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Omicron感染核心通路、关键靶点及代谢变动解析

研究进一步通过蛋白质-蛋白质相互作用网络分析（PPI）了解不同感染状态下的核心通路变化。结果显示，与健康对照组相比，无症状和有症状Omicron感染组分别在代谢与结构蛋白、细胞骨架与细胞黏附机制方面显著改变。其中，纽蛋白（VCL）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的表达模式引起了研究者的注意。验证发现SARS-CoV-2感染者中VCL和ICAM-1的表达水平升高，提示了它们在SARS-CoV-2感染后黏附和渗出过程中的作用。

与此同时，为探究SARS-CoV-2感染后的代谢特征，研究者利用代谢组学进行代谢物筛选和通路富集分析，发现SARS-CoV-2感染会引发机体代谢重编程。不同感染状态下，机体代谢情况差异显著，原始毒株组与Omicron无症状、有症状感染组各自存在独特的代谢通路。此外，对三羧酸（TCA）循环中间产物的分析表明，原始毒株感染者的TCA循环活性和无氧糖酵解同时增加，而Omicron感染者的TCA循环活性升高，同时无氧糖酵解保持相对正常。这表明，不同毒株感染对TCA循环和无氧糖酵解的影响有所不同。

图2 涉及核心蛋白位点的功能通路二次筛选

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蛋白质组学与代谢组学整合研究解析

为全面理解SARS-CoV-2感染患者蛋白质组学和代谢组学变化之间的相互作用，研究者进行了整合分析。结果显示，与健康对照组相比，Omicron无症状组和有症状组的关键蛋白质联系及核心代谢物呈现相似特征，而原始毒株组涉及的生物学过程更为广泛，反映出不同毒株感染在蛋白质和代谢层面的基础特征上存在差异。

另外，对相互作用蛋白质的功能富集分析表明，不同感染组的富集通路各有侧重，分别在细胞黏附、免疫调节等方面表现出不同变化。这进一步表明，不同毒株感染在蛋白质和代谢水平上的相互作用存在差异，各自影响机体的不同生理过程。

图3 相互作用网络和富集通路

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VCL通路N-糖基化修饰调控新冠感染炎症反应和血管通透性

进一步的研究发现VCL与多种临床炎症标志物、炎症相关代谢物以及CT评分之间呈显著正相关。由于N-糖基化是一种重要的蛋白质修饰，对细胞外渗出和黏附功能具有重要意义，在免疫反应和宿主-病毒相互作用中发挥关键作用。因此，研究者对整个蛋白质组的N-糖基化水平进行分析，结果表明，SARS-CoV-2感染患者中VCL的N-糖基化修饰随感染严重程度梯度升高，增强其介导的血管内皮通透性，而ICAM-1的N-糖基化水平下降，削弱抗炎黏附功能并加剧炎症细胞浸润。

研究者使用肺损伤大鼠模型对上述结论进行了验证，结果显示，抗VCL干预有效缓解了炎症反应，部分改善了肺损伤情况，肺泡水肿明显减轻。这表明，VCL在介导感染患者炎症反应和血管通透性中起到关键作用，为治疗新冠相关血管并发症提供了极具潜力的靶点。

图4 VCL/ICAM-1渗出-黏附途径的对比分析

综上所述，本研究综合运用蛋白质组学、N-糖基化修饰组学、代谢组学等多种实验方法，系统性地揭示了SARS-CoV-2 Omicron变异株和原始毒株感染导致肺部炎症损伤的分子机制，特别是VCL/ICAM-1通路及其N-糖基化修饰的关键作用。研究还发现不同变异株感染对能量代谢通路的影响存在差异，Omicron感染主要影响TCA循环，而原始毒株感染同时影响TCA循环和无氧糖酵解。这些发现为深入理解SARS-CoV-2变异株的致病机制提供了新的视角，VCL和ICAM-1有望成为治疗新冠相关血管并发症的潜在靶点，为开发针对性的治疗策略提供了理论依据。

图5 本研究模式图

景杰评述

本研究创新性揭示了N-糖基化修饰在Omicron致病机制中的关键作用：VCL的N-糖基化水平随感染严重程度呈梯度升高，可能通过增强其与肌动蛋白结合能力，促进血管内皮细胞骨架重构及通透性增加；而ICAM-1糖基化水平下降或削弱其抗炎黏附功能，加剧白细胞浸润。这种差异化糖基化修饰模式，首次将翻译后修饰与血管渗漏、炎症微环境重塑直接关联，为理解病毒感染中蛋白质功能调控提供了新维度，更凸显了N-糖基化作为精准医疗靶点的价值，为开发针对病毒感染所致血管损伤的新型疗法提供了重要线索。

目前，糖蛋白组生物标志物的研究正在迅速推进，并在多种疾病中取得重要进展。然而，糖蛋白的精准鉴定至今仍是蛋白质组学研究的一大难题：传统N-糖基化修饰组学会丧失糖链及其相应蛋白质糖基化位点之间至关重要的关联信息。为此，景杰生物率先推出了基于质谱技术的完整N-糖肽和完整O-GalNAc分析服务，能够同步获取糖基化位点及其对应的糖型完整信息，有效地重建糖链与糖基化位点之间的对应联系，为探索疾病发病机理、发掘生物标志物等糖基化修饰研究领域提供更为强大的研究工具和技术支持。如果您想了解景杰生物研究产品和服务的更多信息，可咨询景杰生物销售工程师、或拨打科服热线400-100-1145。

参考文献

Xue, M. et al. 2025. VCL/ICAM-1 pathway is associated with lung inflammatory damage in SARS-CoV-2 Omicron infection.Nat Commun.