华东理工大学朱为宏院士团队，最新Nature Biomedical Engineering！

阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，其主要病理特征是大脑中淀粉样β（Aβ）斑块的积累。目前，对Aβ斑块的动态行为理解不足，且缺乏可靠的诊断方法来实时检测活体大脑中的Aβ斑块。现有的成像技术如正电子发射断层扫描（PET）、近红外荧光（NIRF）成像和磁共振成像（MRI）等，虽然在一定程度上能够检测Aβ斑块，但无法同时实现高时空分辨率和定量分析。因此，开发一种能够实时、高保真度检测活体大脑中Aβ斑块的探针，对于AD的早期诊断和治疗具有重要意义。

华东理工大学朱为宏院士、郭志前教授、燕宸旭副教授等人的研究团队开发了一种新型的单分子探针QMFluor的研究，该探针基于喹啉-丙二腈（quinoline-malononitrile），用于在活体大脑中对淀粉样β（Aβ）斑块进行多模态成像，为阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的病理分析、药物筛选和临床应用提供了一种新的工具。相关内容以“Multiplex imaging of amyloid-β plaques dynamics in living brains with quinoline-malononitrile-based probes”为题发表在《Nature Biomedical Engineering》上。

【关键结论】

QMFluor探针能够实时、高保真度地检测活体大脑中的Aβ斑块，为AD的早期诊断和治疗提供了新的可能性。

该探针结合了NIRF、MRI和PET等多种成像技术的优势，实现了Aβ斑块的时空定量分析。

在小鼠和比格犬模型中，探针均显示出良好的BBB渗透性和生物安全性，为未来的临床应用奠定了基础。

【主要内容】

图1 用于时空定量检测大脑中Aβ斑块的单分子设计

图中展示了QMFluor单分子探针的设计理念和框架。该探针通过结合微环境敏感的喹啉-丙二腈（QM）荧光团、多模态螯合剂（如Gd-DOTA用于MRI和68Ga用于PET）以及疏水性基团（如FN单元），实现了对Aβ斑块的高特异性结合和多模态成像能力。这种设计策略不仅提高了探针的血脑屏障（BBB）渗透性，还使其能够在活体大脑中实现Aβ斑块的时空定量分析。

图2 QMFluor基探针的可激活荧光/MRI/PET特性

实验结果表明，探针在Aβ42聚集物存在下显示出显著的近红外荧光增强，具有高信噪比（90倍）和低检测限（11.92 nM）。此外，探针与Aβ42聚集物的结合亲和力高于传统探针ThT。在MRI成像中，Gd-QM-FN显示出比Gd-DOTA更高的信号对比度，且具有更高的弛豫率（r1 = 4.30 mM−1s−1），表明其作为MRI对比剂的潜力。

图3 在脑切片和活体小鼠中用近红外荧光点亮Aβ

实验结果表明，探针能够特异性地结合Aβ斑块，并在脑切片中显示出比传统染料ThS更高的信噪比。在活体小鼠中，通过尾静脉注射探针后，能够在AD小鼠的大脑中观察到显著的荧光信号，而野生型小鼠则没有明显信号，表明探针具有良好的BBB渗透性和Aβ斑块特异性。

图4 活体小鼠大脑中的动态荧光和双光子成像

通过动态荧光成像和双光子显微镜成像技术，展示了QMFluor探针在活体小鼠大脑中的实时动态行为。实验结果表明，探针能够快速穿过BBB并特异性结合Aβ斑块，显示出显著的荧光增强。双光子成像进一步揭示了探针在大脑皮层中的分布，包括血管壁中的Aβ沉积（脑淀粉样血管病）和血管外的Aβ斑块。

图5 静脉注射后AD小鼠大脑的3D光片荧光成像

利用光片荧光显微镜技术，展示了QMFluor探针在AD小鼠大脑中的三维空间分布。实验结果表明，探针能够清晰地标记出单个Aβ斑块的大小和位置，为Aβ斑块的定量分析提供了可能。通过3D重建技术，研究人员能够直观地观察到Aβ斑块在大脑中的分布情况。

图6 活体小鼠的MRI和PET–CT成像

图中展示了QMFluor探针在活体小鼠中的MRI和PET-CT成像效果。MRI结果显示，探针能够显著增强AD小鼠大脑中Aβ斑块区域的信号，且具有良好的空间分辨率。PET-CT成像则进一步证实了探针在AD小鼠大脑中的特异性积累，为Aβ斑块的定量分析提供了依据。

图7 比格犬的PET–CT和PET–MRI成像

图中展示了QMFluor探针在比格犬中的PET-CT和PET-MRI成像结果。实验结果表明，探针能够快速穿过BBB并在大脑中积累，显示出良好的生物安全性和药代动力学特性。PET-MRI成像进一步验证了探针在大脑中的分布情况，为探针在大型动物模型中的应用提供了数据支持。

【全文总结】

本研究设计了一种基于喹啉-丙二腈（QMFluor）的单分子探针，该探针能够特异性结合Aβ斑块，并通过近红外荧光成像、磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）等多种成像技术进行检测。QMFluor探针具有良好的血脑屏障（BBB）渗透性，能够在活体小鼠和比格犬模型中实时监测Aβ斑块的分布和积累，实现高时空分辨率和定量分析。该探针在体外和体内实验中均显示出优异的性能，为阿尔茨海默病的早期诊断和治疗提供了新的工具和方法。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41551-025-01392-x

来源：BioMed科技

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