耶鲁大学研究：新冠鼻喷疫苗可引发强大免疫反应

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2025年5月13日，耶鲁大学Akiko Iwasaki教授团队在国际权威期刊《Nature Immunology》发表了一项关于鼻内无佐剂新冠加强疫苗诱导黏膜免疫机制的重要研究。这项工作不仅揭示了黏膜IgA抗体产生的动态过程，也为未来呼吸道黏膜疫苗的设计提供了理论依据。

当前主流的新冠疫苗多通过肌肉注射方式接种，主要诱导系统性体液和细胞免疫反应。然而，这类疫苗对上呼吸道感染的预防效果有限，难以有效阻断病毒传播。

相比之下，黏膜免疫，特别是鼻腔和肺部的IgA抗体反应，被认为在抵御呼吸道病毒感染中发挥着第一道防线的作用。因此，开发能够高效激活黏膜免疫的疫苗策略成为研究热点。

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研究人员采用经典的“初免-加强”免疫策略：初免阶段：C57BL/6J小鼠接受一次肌肉注射含SARS-CoV-2全长刺突蛋白mRNA的脂质纳米颗粒疫苗（模拟辉瑞/BioNTech疫苗）；加强阶段：第14天后，给予1μg无佐剂重组刺突蛋白进行鼻内强化接种。这种组合模式成功建立了记忆性免疫，并在黏膜部位引发了强烈的IgA反应。

鼻内加强接种后，研究人员观察到一系列显著变化：肺部出现大量抗原特异性的组织驻留CD4+和CD8+ T细胞；在加强后第7天，肺部B细胞发生类别转换，产生大量IgA+抗体分泌细胞（ASC）；支气管肺泡灌洗液（BALF）和血清中的S1特异性IgA水平明显升高。

这表明，即使不使用佐剂，鼻内加强接种也能有效激活黏膜免疫应答。

为了追踪黏膜IgA反应的来源，研究者进行了联体共生实验。他们将已初免的小鼠与未免疫小鼠连接血液循环系统，随后仅给一方进行鼻内加强。

结果显示：黏膜回忆反应主要来源于初免期间形成的循环记忆T细胞和B细胞；尤其是来自淋巴结的记忆B细胞，是黏膜IgA反应的主要贡献者；当使用FTY720药物抑制淋巴细胞从次级淋巴器官释放时，肺部IgA+ ASC和BALF IgA水平显著下降。

这说明，淋巴细胞从淋巴结向外迁移对于黏膜免疫的建立至关重要。

单细胞RNA测序进一步揭示了加强接种后的早期免疫动态：加强后两天内，NK细胞、记忆T细胞及天然免疫细胞迅速向肺部聚集；基因功能分析显示，上调基因与炎症反应、抗原呈递和病毒防御相关；CXCL9和CXCL10等趋化因子表达迅速上升，为记忆T/B细胞归巢提供信号支持；抑制CXCR3通路后，肺部记忆细胞和IgA+ ASC数量显著减少，黏膜抗体水平也随之下降。

这提示，CXCR3-CXCL9/CXCL10信号轴在记忆细胞募集过程中起到了“导航”作用。

研究还发现，CD4+ T细胞在这一过程中发挥了多重作用：它们能促进CXCL9和CXCL10的表达，引导记忆细胞进入肺部；同时也调控树突状细胞分化和CD8+ T细胞活化；更重要的是，它们通过分泌CD40L和TGFβ，驱动B细胞完成IgA类别转换。

当CD4+ T细胞被敲除后，肺部IgA+ ASC显著减少，BALF中S1特异性IgA水平也大幅下降。这表明，CD4+ T细胞不仅是辅助细胞，更是黏膜IgA反应不可或缺的“天然佐剂”。

研究人员进一步验证了关键信号通路的功能：阻断CD40L几乎完全抑制了IgA浆细胞的形成；中和TGFβ则显著降低了肺部RBD特异性IgA+ ASC的数量和黏膜抗体水平。

这些结果确认了CD40和TGFβ是黏膜IgA浆细胞分化的两大推手。

最后，研究人员测试了多次鼻内加强的效果：两次鼻内加强比一次更能提升上下呼吸道黏膜部位的IgA水平；包括总IgA+ ASC、RBD特异性IgA+ ASC以及鼻黏膜中的S1特异性IgA滴度均显著提高。这为优化鼻喷疫苗接种方案提供了实验证据。

总结：无佐剂鼻喷疫苗也能激发强大黏膜免疫

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这项研究系统地揭示了：初免-加强策略下，黏膜IgA反应的起源与发展路径；淋巴结记忆B细胞迁出、CXCR3信号引导、CD4+ T细胞辅助、CD40/TGFβ信号驱动等多个关键环节；

证明了即使不使用佐剂，合理的鼻内加强接种仍可有效激活黏膜免疫。

这一成果不仅解释了为何某些鼻喷疫苗能在缺乏传统佐剂的情况下依然表现出良好的保护力，更为未来针对流感、新冠等呼吸道病原体的黏膜疫苗开发提供了坚实的理论基础和实践指导。

参考

Kwon, Dong-il, et al. "Mucosal unadjuvanted booster vaccines elicit local IgA responses by conversion of pre-existing immunity in mice." Nature Immunology (2025): 1-12.