医科院薛婧/疾控中心谭文杰合作揭示猴痘治疗新靶点 | Cell Press对话科学家

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2025年5月20日，中国医学科学院医学实验动物研究所薛婧研究员团队在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports Medicine发表了一篇论文，题为“MPXV infection activates cGAS-STING signaling and IFN-I treatment reduces pathogenicity of mpox in CAST/EiJ mice and rhesus macaques”。该研究建立了猴痘感染CAST/EiJ小鼠和恒河猴模型，基于两种动物模型系统揭示了猴痘病毒分支IIb通过激活cGAS-STING信号通路促进IFN-β的产生，证实了IFN-β与IFN-α-2b均可有效抑制猴痘病毒感染与致病，表明IFN-I可作为猴痘疫情防控的潜在候选药物。

猴痘（mpox），是由猴痘病毒（MPXV）引起并最初被认为是一种主要在中非和西非流行的地方性人兽共患病。自2020年5月以来在全球131个国家/地区报告了超过1.3万以上的病例，成为令人担忧的全球性问题。考虑到全球威胁，世界卫生组织（WHO）分别于2022年7月23日和2024年8月14日宣布猴痘为国际关注的突发公共卫生事件（PHEIC）。国外科学家做了大量研究，并将减毒活疫苗、非复制型疫苗、mRNA疫苗、重组蛋白亚单位疫苗推进到临床或临床前阶段。我国科学家也开展了各种技术路线疫苗的研发工作，但急需动物模型评价疫苗的有效性，从而快速推进至临床阶段。同时，猴痘病毒感染的宿主免疫反应和病理分子特征的揭示也依赖于动物模型，从而为潜在的免疫调节或靶点治疗药物研制提供基础。

近日，中国医学科学院医学实验动物研究所薛婧研究员团队联合中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所谭文杰研究员在猴痘动物模型构建及药物评价方面展开合作，构建了猴痘病毒感染CAST/EiJ小鼠和恒河猴模型，发现MPXV通过激活cGAS-STING信号通路促进IFN-β及其下游基因的表达，同时揭示IFN-I显著抑制MPXV在CAST/EiJ小鼠和恒河猴中的增殖及致病性。研究结果全文在Cell Reports Medicine发表。

薛婧团队多年来长期聚焦艾滋病、新冠、猴痘等感染性动物模型构建及药物有效性评价，其负责的感染性疾病研究中心还建立了流感病毒、结核分枝杆菌、呼吸道合胞病毒、手足口病毒、登革热病毒、人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒等系列感染性疾病动物模型及药效学评价平台。在这项研究中，团队利用CAST/EiJ小鼠系统比较了两种不同的感染途径（腹腔途径和滴鼻途径）。发现MPXV腹腔感染途径在CAST/EiJ小鼠血液和组织中表现出更有效的病毒复制，并引起脾肿大（其大体病理特征为脾脏变大和脾体比增加）。免疫组化结果显示脾脏红髓中存在MPXV，且红髓中巨噬细胞比例增加并出现炎性浸润。同时利用恒河猴通过静脉途径接种了猴痘病毒，发现恒河猴感染后出现病毒血症和多组织感染，其典型症状为皮肤出现大面积的痘斑及病理损伤，与临床症状相似。随后，体内外研究显示，MPXV通过激活cGAS-STING信号通路促进IFN-β及其下游基因的表达，进一步的研究发现STING激动剂与IFN-β显著抑制MPXV在体外和小鼠体内的增殖，尤其是证实了临床使用的长效干扰素pegylated IFN α-2b可显著降低MPXV在恒河猴体内的复制以及致病力，提示了IFN-I作为猴痘疫情防控候选药物的潜在价值。

作者专访

Cell Press细胞出版社公众号特别邀请薛婧研究员代表研究团队接受了专访，请她为大家进一步详细解读。

CellPress：

近年来猴痘疫情与以往有何不同？

薛婧研究员：

1958年，丹麦科学家首次在猕猴中发现猴痘病毒，1970年非洲刚果地区出现第一例猴痘病毒感染人类致病的病例。猴痘最初被认为是一种地方性有限传播的人兽共患疾病，自2022年5月以来已成为令人担忧的全球问题，目前131个国家/地区报告了超过134,000例病例。2023年6月我国出现输入性猴痘疫情。考虑到全球威胁，世界卫生组织（WHO）分别于2022年7月23日和2024年8月14日宣布猴痘为国际关注的突发公共卫生事件（PHEIC）。2022年全球流行的分支IIb病毒致死率低于1%，但其表现出广泛的人际传播，主要影响男男性行为者，临床表现较轻。2023年9月，非洲刚果民主共和国首次检测到猴痘病毒新变种“分支Ib”。与IIb通过接触或性传播不同，分支Ib可以通过人际接触、呼吸道飞沫传播甚至出现母婴垂直传播，其传播性更强，致死率显著升高（约3.6%-10%），这对全球监测、疫苗研发和公共卫生响应提出了更高要求，未来需重点关注病毒变异对传播力和致病力的影响，并加速特效药物与广谱疫苗的开发。

CellPress：

本项研究对猴痘疫情防控有哪些具体意义？

薛婧研究员：

近年来，全球猴痘疫苗和药物研究在多领域取得显著进展。在疫苗研发方面，减毒活疫苗仍是主流方向，美国、日本和丹麦等国家均有减毒疫苗获批，此类疫苗最初是根据天花设计的，但对同属正痘病毒科的猴痘具有交叉保护作用。除减毒疫苗之外，国外猴痘病毒的多款mRNA疫苗已完成临床前研究，目前多处于临床实验阶段。国内许多机构启动并加速了猴痘疫苗研发，其技术路线包括天花病毒减毒疫苗、重组蛋白疫苗和mRNA疫苗等。本研究建立的猴痘病毒感染CAST/EiJ小鼠和恒河猴模型可以满足这些候选疫苗的临床前有效性评价需求，推动其进入临床试验，以期尽快获得储备疫苗。在药物研究方面，备受期待的特考韦瑞（tecovirimat）临床试验结果证实无效，因此开发具有潜在临床价值的抗猴痘药物迫在眉睫。本研究团队发现IFN-β显著抑制猴痘病毒在CAST/EiJ小鼠体内的复制，更重要的是发现临床上使用的长效干扰素pegylated IFN-α-2b显著抑制猴痘病毒在恒河猴体内的病毒血症，并显著降低皮肤痘斑数量，为猴痘疫情防控提供了候选药物。

CellPress：

本项研究还有哪些亮点？

薛婧研究员：

猴痘感染患者的典型症状包括发热、头痛、肌肉疼痛、淋巴结肿大和特征性皮疹。尽管CAST/EiJ小鼠模型未发现特征性皮肤病变，但可以检测到淋巴结肿大。尤其值得注意的是，CAST/EiJ小鼠感染MPXV可引起显著的脾肿大（包括脾大小和脾体比）。同时，恒河猴感染MPXV可引起典型的皮疹症状。CAST/EiJ小鼠和恒河猴模型两种模型的组合系统再现了猴痘感染患者的多种典型症状，有效提高了疫苗和药物临床前研究的准确性，从而为临床试验提供了精准、可靠的参考信息。此外，cGAS-STING信号通路是先天免疫系统的关键组成部分，在识别胞内DNA和触发免疫应答中发挥核心作用。以前的研究表明痘苗病毒VACV、鼠痘病毒ECTV可以激活cGAS-STING信号通路，但MPXV IIb分支能否激活cGAS-STING信号通路尚未见报道。本研究发现MPXV可以激活骨髓来源巨噬细胞BMDMs中STING、TBK1和IRF3的磷酸化，促进IFN-β及其下游基因的表达；STING敲除及抑制剂实验进一步证实了MPXV IIb分支以STING依赖的方式促进IFN-β的产生。此研究填补了猴痘病毒感染与cGAS-STING信号途径研究领域的重要病原体空白。

CellPress：

目前的猴痘病毒研究还有哪些值得探讨的方向？

薛婧研究员：

尽管猴痘病毒研究在疫苗、药物和感染模型等领域已取得显著进展，但仍存在多个亟待深入探讨的方向。（1）病毒变异与免疫逃逸机制：2023年出现的MPXV Ib分支病毒致死率比2022年出现的IIb分支的传播力和致死率显著升高，但其免疫逃逸的机制尚不清晰，因此不同病毒变异株的关键突变位点与宿主免疫应答之间的关联性及其机制有待解决。（2）新型疫苗研发与优化：现有疫苗对变异株的保护效力仍需验证，探索多价疫苗设计提升对变异株的覆盖能力是重要任务。此外，由于MPXV IIb分支感染者超40%以上为HIV患者，因此对免疫缺陷人群中的保护效果及安全性也急需进一步评估。（3）特效药物与治疗策略：基于感染机制、宿主免疫应答和病理等系统研究，发现潜在药物靶点，针对性研发新型纳米抗体、抗病毒靶点特效药物、AI驱动广谱药物、老药新用与联合疗法等。

作者介绍

薛婧

研究员

薛婧，论文通讯作者。中国医学科学院医学实验动物研究所研究员、博士生导师，获国家自然科学基金委优秀青年基金资助，从事艾滋病及突发传染病动物模型、以及艾滋病功能性治愈新型策略挖掘等研究，主持国家重点研发计划青年科学家项目1项，国家自然科学基金项目4项，承担传染病重大专项子课题/子任务4项，近五年发表科技论文25篇，其中以第一或通讯作者（含共同）发表SCI论文20篇，包括Cell, Cell Report Med, Sci Transl Med、Nat Common等。主编《比较传染病学-病毒性疾病》专著（科学出版社），获国际实验动物科学理事会ICLAS-CALAS国际青年科技奖、教育部科技进步二等奖、中华医学科技奖二等奖。

谭文杰

研究员

谭文杰，论文通讯作者。中国疾病预防控制中心研究员、博士生导师，国家卫健委突出贡献中青年专家（基础医学），WHO天花病毒专家咨询委员会专家，从事重要病毒病（如人冠状病毒与痘病毒）的病原生物学与疫苗免疫学研究，主持多个国家重点研发项目与国家自然科学基金项目。近5年以通讯作者发表国内外论文100余篇，包括NEJM、Lancet、JAMA、Cell等。领衔团队获2021年北京市科技进步一等奖，中华医学科技三等奖，中华预防医学科技二等奖等。连续多年入选科睿唯安（Clarivate）及爱思唯尔全球“高被引科学家”；上榜全球学者库“全球顶尖前10万科学家排名”榜单前10%。

朱林

助理研究员

朱林，论文第一作者。中国医学科学院医学实验动物研究所助理研究员，目前主要从事动物感染模型构建与药物有效性评价，以及病毒与宿主相互作用及致病机制研究，主持国家自然科学基金面上项目1项，承担国家重点研发计划病原学专项子任务1项。近五年以第一或通讯作者（含共同）在Nat Commun、Cell Report Med、eLife、Signal Transduct Target Ther等期刊发表论文9篇。负责图书《国家生物安全》生物气溶胶内容的撰写，获军队科技进步一等奖1项，授权发明专利10项。

论文作者：

本文的通讯作者为中国医学科学院医学实验动物研究所薛婧研究员、中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所谭文杰研究员。本文的第一作者是中国医学科学院医学实验动物研究所朱林、刘琪、侯勇志，以及中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所黄保英。中国医学科学院医学实验动物研究所刘江宁、魏强、丛喆、张冬、张伶燕、李娜、马建荣、张京京、陈霆、陆佳涵，均为本项研究做出了重要贡献。

相关论文信息

论文原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊

▌论文标题：

MPXV infection activates cGAS-STING signaling and IFN-I treatment reduces pathogenicity of mpox in CAST/EiJ mice and rhesus macaques

▌论文网址：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379125002083

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102135

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