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肝纤维化是慢性肝损伤后不可逆的病理过程，其核心特征是肝星状细胞（Hepatic Stellate Cells，HSCs）的活化与大量胶原等细胞外基质（ECM）的沉积，最终导致肝功能衰竭。尽管已有多项研究揭示了生化信号如TGF-β等在纤维化中的作用，但这些信号很难解释HSCs为何在纤维化晚期沿“portal-to-portal”方向形成带状排列，即所谓纤维隔（septa）。传统体外模型也难以同时再现肝小叶的几何结构和纤维隔的动态形成。因此，该研究尝试从“生物物理信号”的角度出发，探索细胞张力在肝纤维化空间进展中的作用。

2025年5月23日，清华大学医学院杜亚楠课题组在Nature Biomedical Engineering期刊上发表了一篇题为：Tension-induced directional migration of hepatic stellate cells potentially coordinates liver fibrosis progression的论文。该论文通过微加工技术构建了一个模拟肝小叶结构的体外模型，首次同时再现了肝纤维化过程中“portal-to-portal”方向的纤维隔形成和HSCs的定向迁移。研究发现，HSCs通过感应胶原蛋白张力产生的生物物理信号实现定向迁移，这一过程依赖于LIMD1蛋白的液-液相分离调控。该研究揭示了肝纤维化进展中由张力驱动的细胞迁移机制，提出了“paratension trap”模型，并为抗纤维化治疗提供了新的潜在靶点。

【主要内容】

图1：多尺度下肝纤维化进展中细胞定向分布特征的示意图

上图展示了研究围绕肝纤维化过程中肝星状细胞（HSC）定向分布展开的四个尺度：器官尺度、组织尺度、细胞尺度和分子尺度。在器官层面，展示了HSC在肝组织中沿“portal-to-portal”方向排列的特征；在组织层面，模拟了肝小叶结构与细胞分布；在细胞层面，揭示了胶原张力诱导的细胞迁移行为；在分子层面，强调了LIMD1蛋白的液-液相分离（LLPS）在方向迁移中的调控作用，为后续实验建立了整体研究框架。

图2：体外微组织模型重现了肝小叶结构及体内肝纤维化进程中肝星状细胞（HSCs）的分布

研究团队构建的体外微组织模型，成功模拟了肝小叶的六边形结构及HSC在肝纤维化不同阶段的空间分布。通过形态学对比和荧光标记，该模型不仅还原了早期HSCs在portal区随机分布、晚期活化HSC沿portal-to-portal方向聚集的过程，还证明了该模型可用于观察纤维隔的形成动态，是肝纤维化研究的重要工具。

图3：利用小鼠原代肝星状细胞构建的体外肝纤维化模型

该模型不仅适用于人源LX-2细胞，也适用于小鼠原代HSC。通过对PDMS印章结构的优化，实现了原代HSC在模型中的有效沉积和稳定培养。该图展示了从1天至4天的HSC分布演变过程，与体内纤维化模式高度一致，进一步验证了模型的生理相关性和应用范围。

图4：细胞产生的张力协调了体外模型中带状的细胞分布

作者探讨了细胞产生的张力在HSC定向分布中的作用。通过激光切割模型和有限元模拟，研究发现张力沿portal-to-portal方向分布是驱动活化HSC形成带状排列的关键。干扰张力方向会改变HSC迁移方向，验证了张力在纤维隔形成中的主导作用，并提出了“张力诱导迁移”机制。

图5：张力通过应力硬化和排列重塑胶原结构，进而调控细胞迁移的速度和方向

作者深入分析了张力如何通过“应力硬化”和“纤维对齐”改变胶原基质的物理性质，并影响HSC的迁移速度和方向。研究发现，在适度张力下，胶原刚度最适合细胞迁移；张力过高或过低都会抑制迁移。此外，胶原纤维在张力下沿方向排列，指导活化HSC沿特定方向迁移，是形成portal-to-portal纤维隔的物理基础。

图6：LX-2细胞通过LIMD1的液-液相分离感知方向性生物物理信号

上图揭示了LIMD1在HSC方向迁移中的关键作用。研究发现，在胶原张力作用下，LIMD1蛋白发生液-液相分离（LLPS），并在细胞极性区域富集，与黏附斑蛋白paxillin共定位。敲除LIMD1不影响迁移速度，但显著削弱细胞的定向性，证明LIMD1是连接细胞感知张力与方向性迁移的关键分子。

图 7：总结性机制图，用于解释肝纤维化进展过程中肝星状细胞的分布模式

最后，文章总结了整个研究提出的“张力-胶原-迁移”机制模型。在肝纤维化早期，quiescent HSCs因胶原张力而被困于portal区形成“paratension trap”；在晚期，活化HSCs沿张力对齐的胶原迁移，形成portal-to-portal方向的纤维隔。该图整合了多尺度实验结果，提出张力调控的HSC迁移机制是肝纤维化空间进展的关键驱动力。

【全文总结】

本研究提出了一种结构-功能导向的体外模型设计理念，通过再现关键空间结构，成功重建了体内的病理过程。该模型适用于多种细胞类型，成本低、可重复性强，具备广泛的推广应用潜力。此外，研究揭示了LIMD1在细胞方向性迁移中的新功能，为开发抗纤维化靶向治疗提供了新的可能性。

来源：BioMed科技

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