Sci Immuno丨Adam Courtney、郑亚婷揭示病毒蛋白激活STAT5，对T细胞通路重编程

T细胞在机体抵御病原体感染及恶性肿瘤发展过程中扮演着核心角色，能够精准识别并清除被感染或发生恶变的细胞。其中，嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T cells, CAR-T）疗法作为一种典型的T细胞工程化策略，已在特定类型癌症治疗中取得显著成效。尤其在CD19阳性血液系统恶性肿瘤中，CAR-T疗法引发了治疗模式的根本性变革。然而，在实体瘤背景下，其临床疗效仍面临显著挑战，主要受限于肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中高度免疫抑制状态，进而削弱T细胞的持久性与效应功能。

2025年5月23日，密歇根大学Dr. Adam Courtney教授课题组在Science Immunology发表题为An engineered viral protein rewires signaling pathways to activate STAT5 and prevent T cell suppression的研究论文，首次提出利用疱疹病毒来源蛋白对T细胞信号通路进行重编程，以增强T细胞在免疫抑制性TME中的生存与功能。该研究基于已有文献所示，细胞因子（如白细胞介素-2，IL-2）可通过激活JAK-STAT5信号通路促进T细胞增殖与效应功能。在此基础上，第一作者郑亚婷博士带领的研究团队系统性解析了猴疱疹病毒（Herpesvirus saimiri）如何通过其酪氨酸激酶相互作用蛋白（Tyrosine Kinase Interacting Protein, TIP）募集并激活酪氨酸激酶LCK，进而诱导T细胞内信号蛋白的磷酸化修饰。研究者进一步提出并验证，TIP可作为分子平台被工程化以特异性招募并激活STAT类转录因子，绕过传统的JAK-STAT通路依赖，从而在TME中赋予T细胞更强的功能稳定性。

研究表明，经工程改造的TIP片段能够有效结合LCK，并诱导STAT5的磷酸化与活化。在CD8+ T细胞中引入该STAT5 activator后，即使在缺乏外源性IL-2的条件下，T细胞仍表现出良好的生存与效应功能维持能力。进一步在荷瘤小鼠模型中验证发现，表达STAT5 activator的T细胞具有更强的体内持久性与抗肿瘤效应，显著抑制了肿瘤生长。此外，研究还观察到STAT5的持续活化有效阻断了T细胞耗竭相关分子（如PD-1和TOX）的上调，从而缓解了TME中普遍存在的T细胞功能障碍现象。

本研究提出了一种区别于传统受体激动剂或抑制剂的全新策略，即通过病毒蛋白介导的细胞内激酶活化方式，直接调控STAT信号通路，从而赋能T细胞功能。这一工作为增强T细胞在实体瘤免疫应答中的适应性提供了新的理论基础与干预思路，有望为下一代细胞免疫治疗策略提供重要补充。

该研究充分体现了密歇根大学在肿瘤免疫学领域的深厚积淀与原创力。该研究由Dr. Adam Courtney教授课题组牵头完成，期间与邹伟平教授团队密切合作，并获得了密歇根大学高级基因组学与生物信息学核心平台（Advanced Genomics and Bioinformatics Core Facilities）的技术支持。

来源：BioArt

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