组织再生与修复，你可曾想过为细胞“编程”，赋予指令？

生物学家赋予细胞一定的程序指令，使其自我组建出三维的多细胞结构，为实现组织的再生与自我修复迈出关键的一步。

研究者赋予细胞程序指令，使其自我聚合形成复杂的组织结构，就像图中一样，可以构建出一个三层不同染色的多细胞结构。图源：Wendell Lim/UCSF

一个受精卵如何发育成复杂的人体生物学结构？比如眼睛、手、大脑等。这是发育生物学研究的根本问题，也是一个有待破解的谜，科学家们期望未来某天可以研究清楚这其中的原理，并将此应用于组织损伤修复、病变器官再生等医学领域，为患者提供新的治疗手段。

研究人员已经证实，如果把程序指令赋予给某个单一类型的细胞群体，可以使此种类型的细胞自我架构出多层的复杂细胞结构，这种新生的结构就像是一个简单的有机生物体，或类似一个胚胎发育的原始阶段。该研究结果已经在2018年5月31日的《科学》期刊上发表。

Wendell Lim博士说到：“生物学的神奇之处在于，DNA可以将创造一头大象所需的全部信息打包在一个小小的胚胎当中。DNA生成有机生物的信息指令就像是计算机的某种编程算法，它是以时间为顺序展开执行的一系列生物学指令，只是我们目前还不清楚它的运行方式，也会因为自然系统的复杂性而常常对它望而生畏，所以我们从了解细胞DNA编程语言的最小结构单元开始，致力于研究细胞自我聚集形成复杂的多细胞结构的程序规则。” Wendell Lim博士是该论文研究的资深作者，是美国加州大学旧金山分校(UCSF)细胞与分子药理学主席、Byers杰出教授，也是美国国立卫生研究院(NIH)资助的系统生物学与合成生物学的研究中心主任，也是美国国家科学基金会资助的细胞构建研究中心的联合主任。

生物的生长发育伴随其组织结构的形成过程，这是一个非常复杂的过程，由多个关键的环节组成，其中包括细胞间的彼此协作，以及集体决策自身组织的搭建方案。为模拟这一过程，基于Lim实验室近期开发的一种强大的定制型合成信号分子synNotch（又被称为: 合成Notch受体），Satoshi Toda博士领导了一项最新研究。在此研究中，科学家利用synNotch赋予细胞一定的程序指令，实现对细胞之间信号传递的特定基因程序的干预。Satoshi Toda博士就职于Lim实验室，是加州大学旧金山分校(UCSF)的一名博士后研究员。

具体研究过程包括，研究人员利用synNotch对细胞进行改造，使细胞产生类似魔术贴的钙粘蛋白和荧光蛋白，这两类蛋白可以根据邻近细胞的特定信号指令，进行细胞粘附和颜色标记。值得一提的是，仅仅需要几种简单的细胞群信号指令，就足以让细胞群颜色改变，抑或是自我构建出多层的细胞结构，该结构类似于简单生物体或发育中的组织等。

研究人员设计了该类试验的最简化方案：通过对两组细胞群的程序改造，使其可以自主构建成一个双层的球体结构。首先，他们在一组蓝色的细胞表面表达一种信号蛋白；之后他们对另外一组无色的细胞进行程序改造，通过定制型的synNotch受体表达，来检测蓝色细胞的信号蛋白。结果显示：当两组细胞彼此分开时，它们之间不会产生任何作用；但是当两组细胞互相接触时，蓝色细胞会迅速激活无色细胞表面的synNotch受体，并触发后者的生产机制，产生粘性的钙粘蛋白与称作GFP的绿色荧光蛋白。最终，这些无色细胞会迅速变成绿色细胞并聚集在一起，形成球心；球面的外围是他们的那些搭档，也就是蓝色细胞群。

之后，研究人员继续深入：通过把高级程序指令赋予给细胞群，使其自我聚合成更为复杂的结构，比如形成一个三层的球体，或是在单个的细胞群形成双层球体之前，首先分裂为两个不同的细胞亚群等。研究人员甚至在一开始的时候就为细胞装上了“两极”的组合方向，也就是决定多种生物体征的不同细胞组合方向，“前-后”、“左-右”、“上-下”等。通过不同类型细胞群的钙粘蛋白表达，可以赋予给细胞不同组合方向的“两极”程序指令。

合成信号分子SynNotch最早由Kole Roybal 博士与Leonardo Morsut 博士共同研制于Lim实验室。Kole Roybal博士是该研究的联合作者，现任美国加州大学旧金山分校(UCSF)微生物与免疫学助理教授；Leonardo Morsut 博士是该论文的共同通讯作者，现任美国南加州大学干细胞生物学与再生医学助理教授。

未来，Lim设想利用多层的synNotch信号传导，来设计出更加复杂的组织样细胞结构。例如，通过细胞与细胞之间的接触或者化学信号的传递，来激活某种synNotch受体，进而产生处其他不同类型的synNotch受体，形成一个系列的工程信号梯度级联。通过这种方式，Lim期望可以通过对细胞的组织结构进行精心的程序干预，来实现细胞群的自我再建，并最终应用于日益增长的组织修复与器官移植需求。

“或许大家会提到现在热议的3D打印器官技术，但这与如何通过细胞技术来构建生物组织的技术相比，还真的非常不同。想象一下，如果你想创造一个真实的人，那么你必须精心地将每一个细胞放置到最需要的位置，并且必须将其固定粘附在这个位置上；那么很难想象你能打印出一个合适的器官，确保其完美地与人体的血液和其他器官连接。细胞的自我搭建系统的完美就在于它是严谨的自助式代码程序，你只需放置一个或几个细胞，它们便会自主地生长和发育为组织，并且也会把自身的微观细节也打理得非常细致”，Lim博士说到，他是美国霍华德休斯医学研究所的研究员，也是美国加州大学旧金山分校(UCSF)医学中心Helen Diller家族综合癌症中心的成员之一。

Lim博士表示，希望他的研究能够为科学家们的更多干细胞研究带来帮助，促使大家对干细胞进行程序干预设计，以便更好地修复受损组织，甚至可以在身体的其他受损部位很自然地生长出新的器官组织。

“如果通过我们的研究，能在受损的组织或者器官的人体上再生出崭新的组织或者器官，此新生结构能够完美替代受损结构的功能。这是我们希望看到的结果” Lim博士补充道。

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