第73期 寒冷致癌风险高，人工智能诊断胃病

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每周二脱稿演绎，现场实录

如逢节假日或其它，逐周顺延

地点：重庆市人民医院老年病科三病区

时间：2017-12-26

友情提示：【阿甘微沙龙】分两部分，前部分是新知公众版，后部分是医学专业版，敬请选择阅读！

本期专业版看点：免疫检查点阻断剂在肺癌中的治疗地位

现场趣问：人工智能的终极发展会终结人类吗？年复一年，寒来暑往，你喜欢夏天，还是冬天？

前期沙龙谈到乌镇世界互联网大会，人工智能是大热门，谷歌人机大战机器人“阿尔法狗”（AlphaGo），战胜了人类围棋世界冠军，百度机器人“小度”在江苏卫视节目中表现劲爆，横扫人类的“最强大脑”。国外已有媒体关注人工智能在对人类带来科学进步及诸多益处的同时，对人类有潜在的威胁。《纽约时报》畅销书《机器人崛起》作者福特向人类发出严重警示，人类可能为机器人打工，随着人工智能的发展，许多机器人可能取代人类的岗位，你将面临失业的危险，特别是日常性和重复性的劳动，也许你可能觉得已经枯燥乏味，但这正中下怀，恰恰是机器人的强项，不仅如此，大家自以为具有情感的工作是人类不可替代的优势，孰不知将来也可能被机器人染指，机器人更具善于决策和管理的能力，人类终将为机器人打工。现代著名的物理科学家斯蒂芬·霍金，主研领域宇宙论和黑洞，现年75岁，21岁就罹患肌肉萎缩性侧索硬化症，不能言语，只能靠三根手指活动指点科学江山，早就提出“地球可能在200年内毁灭”，其预言并非完全占在科学的角度上，更多的是对人类的“忠告”，这次再发出警告，机器人超级发展可能终结人类，机器是战争的工具，人类一直掌控和使用这些工具，机器人很快武器化，如果机器人被赋予了智慧，就有可能自主“杀人”，有悖伦理，到底是谁在杀人，谁能担责，人类的“军备竞赛”就是“火药桶”，机器人武器化不可避免，如果失控，对人类就是灾难。不过目前的人工智能都是对人类作出贡献的好帮手，关于人工智能在医学方面的应用，前期沙龙谈到上海专家利用人工智能诊断肺小结节独树一帜，今天来自日本最新开发的一种人工智能，震惊了医疗界相关人士，它在读取胃镜成像方面，毫不逊色于专业医生，不仅准确率高，效率更高。详情请看今日新知。

沙龙新知

今日新知除了“人工智能”话题外，仍延续了最近的主题，与“癌症”脱不了干系。冬至已过，数九严寒渐至，你是否意识到寒冷给你带来的生活不便，有人喜欢夏天，也有人喜欢冬天，喜欢冬天的人，抛开空调不论，部分理由认为，夏天再热，可脱衣，但不能脱皮呀，冬天可不断添衣直到保暖为止。最近微信圈传来北方严冬视频，矿泉水、自来水秒冻，爱车冰封，鼠舌冻粘铁柱挣扎无果。。。。。。严冬对整个生物圈的影响是不容质疑的，但有没有想到，寒冷更为严重的后果却是癌症的风险增高了，本月来自英国、美国都不约而同地披露了寒冷致癌风险的最新研究成果。

人工智能诊断胃病

日本一家消化科和大阪国际癌症中心等机构开发了一种人工智能，在幽门螺旋杆菌胃炎的胃镜成像方面独具优势。在日本，胃癌的原因几乎都是幽门螺旋杆菌感染，厚生劳动省于2016年修改了胃癌诊断指南，在X线检查的基础上增加了胃镜检查，可检查出很小的病灶，但早期炎症特别是胃粘膜微微发红的区域很难与正常组织相区分，这对胃镜医生的技术是一个非常大的考验。如果采用人工智能会怎样呢？对400个人的1万多张胃镜成像进行分析，人工智能花费了时间仅3分多钟，诊断准确率高达近90%，而23名胃镜医师，平均每人耗时近4小时，只有3人的诊断准确率高于人工智能，PK结果，准确率、速度，人工智能完胜。可以想像，如果人工智能与胃镜医师给合，将极大地降低漏诊率。

寒冷致癌风险高

最近一期《英国分子生物学和进化》月刊上发表了寒冷与癌症关系的最新研究成果，塞浦路斯大学医学院的工作人员发现，居住在北方国家的人更容易患癌症，比如斯堪纳维亚半岛的挪威、瑞典等国，气候寒冷，特别是肺癌、乳腺癌和大肠癌的发病率明显要高，远远超出全球平均水平。无独有偶，几乎同时，本月5日，美国科学促进会和医景两家网站也发表了相关文章，认为极寒地区或高海拔环境中的人虽然有高的生存率基因，但患癌风险更高，美国本土发现极寒地区与结直肠癌的关系最为密切，此前就有关于美国甲状腺癌发病率与平均温度成显著负相关的报道。动物试验也表明，癌细胞在寒冷环境中呈疯狂生长和扩散。那么寒冷引发患癌高风险的机制是什么呢？阿甘个人认为，寒冷本来令生物代谢缓慢，寿命延长，为何寒冷环境令肿瘤细胞反其道而行之，除了基因突变因素外，重要一点是寒冷环境或许使得我们的免疫细胞活力下降很多处于低迷状态，不能克制肿瘤细胞反造成其更趋活跃。科学家提出了假设，人类对极端天气的适应性与癌症风险有关。英国学者认为“应对恶劣天气的基因变异会引发癌症，特别是高度耐寒性细胞更容易癌变”。原来基因突变是罪魁祸首，恰恰肺癌、乳腺癌和大肠癌的基因突变负荷都很高，本来抑癌的基因比如著名的p53蛋白一旦变异，将会诱发癌瘤生成，已有研究证实，低温环境下免疫细胞中的T细胞杀癌功能钝化，相反，在温暖环境中，T细胞可分泌出更多的抗癌物质。我们是不是该庆幸生长在温带的国度里，阿甘弱弱地问一句，你还那么喜欢冬天吗？实际上，凡事不必过于纠结，大自然的法则，人类进化历程是平衡的，阿甘思考：虽然北欧等国基因突变患癌风险高，但长寿基因也是有目共睹的呀，寒冷的致癌高风险并未改变长寿国的国运，也许即使寒冷地带患癌率高，可能代谢缓慢倍增时间长，抵销了部分癌症的高死亡率。事实是癌症的影响因素太多太多，无论如何，寒冷之季，保暖是必须的，这是常识，不仅防感冒，防心脑血管突发事件，还防癌。

医学专业版

上期提到免疫检查点阻断剂的“五虎上将”之一，百时美施贵宝的PD-1单抗纳武（Nivolumab）意外发现新用途，大幅度清除了艾滋病病毒感染的细胞。究竟是怎么回事？来自瑞士《肿瘤学年鉴》报道了一份法国罕见病例，一名51岁的男性，1995年被确诊为艾滋病，2015年患非小细胞肺癌，去年12月给予纳武单抗注射每两周一次，至今已经31次，在120天时，发现惊人的现象，患者体内的艾滋病病毒感染的细胞急剧下降，并持续减少。虽然结果令人兴奋，但需谨慎的是，这只是一例个案，而另一例使用纳武单抗后未显示出任何效果。目前攻克艾滋病虽有进展，但仍是世界难题，特别是对蛰伏的HIV尚无有效的办法，一旦中断抗病毒治疗，这些蛰伏的HIV就会开始大量复制感染更多的细胞，使得脆弱的免疫系统雪上加霜。专家同时认为使用激活蛰伏感染细胞的药物，可以让免疫系统识别感染细胞加以攻击。推测纳武单抗阻断PD-1，在激活蛰伏感染HIV细胞的同时，恢复了抑制状态下的免疫细胞的活力，从而清除了大量的HIV感染细胞。阿甘个人的思考：纳武单抗的适应证本身就是针对癌症的，艾滋病不是癌症胜似癌症，但值得关注的是，本例个案，同时患上了非小细胞肺癌，纳武单抗应该是针对肺癌进行免疫治疗，结果意外发现同时HIV感染的细胞急剧减少，那么肺癌、艾滋病和PD-1/PD-L1通路的表达是什么关系？也许在艾滋病与肺癌同时存在且PD-1/PD-L1通路表达阳性时，才有如此奇效。除了纳武，其它类似单抗有无相似的个案表现？有无普遍意义？还有待进一步研究和阐明。

免疫检查点阻断剂在肺癌中的治疗地位

问：目前上市的PD-1/PD-L1阻断剂在肺癌治疗中的地位如何呢？

甘:上期沙龙已经谈到，“五虎上将”中有“三”已经有非小细胞肺癌（NSCLC）的适应证，余“二”已经有针对肺癌的临床试验。意味着不久的将来，“五虎上将”的适应证均可能无一例外地包括肺癌。综观最近的成果，PD-1单抗和PD-L1单抗现身于NSCLC的一线、二/三线、维持/巩固、辅助治疗和新辅助治疗，可谓风光无限。关于肿瘤的一、二线和维持的概念，阿甘已有表述，详情参见【阿甘酱油瓶】第32期（回复“沙32”），相关摘屏如下：

问：自从分子靶向治疗和免疫治疗的问世，各线治疗有什么新的意义吗？

甘:今天，阿甘再次体会如下：以前肿瘤的治疗手段就是手术、化疗和放疗“老三篇”，如果失去手术机会，化疗就是重中之重，所谓各线治疗也主要是指化疗的一、二线治疗和维持治疗，定义为一线化疗、二线化疗和维持化疗更为恰当，广义的一线治疗应包括手术和放疗，如果术后或放疗后给予的化疗，称为辅助化疗，如果是术前或放疗前给予的化疗就是新辅助化疗。随着分子靶向治疗、免疫治疗和基因治疗等肿瘤治疗手段的增多，治疗更具有复杂性，各种“组合拳”疗法，应运而生，各线治疗的意义也应与时俱进，进入新时代。比如，一线治疗、二线治疗、维持治疗可以是靶向治疗或免疫治疗，甚至基因治疗，而不再由化疗独揽，同样，术前术后可以是新辅助免疫治疗或辅助免疫治疗，而且各线既可单用，也可联用。以前沙龙已就分子靶向治疗与化疗的联合治疗进行了说明，详情参见【阿甘酱油瓶】第36期（回复“沙36”），相关摘屏如下：

那么免疫治疗与化疗联合的结果会如何呢？我们下面会涉及到。

问：PD-1/PD-L1阻断剂单药治疗晚期非小细胞癌（NSCLC）与化疗相比有优势吗？

甘:无论是鳞癌，还是腺癌的，以二线为主的Ⅲ期临床试验表明，PD-1/PD-L1阻断剂的单药治疗与含铂标准化疗方案相比，在ORR（客观缓解率）和OS（总生存期）方面总体占优，特别是纳武单抗与多西紫杉醇的NSCLC二线Ⅲ期临床研究，三年的追踪随访结果显示，纳武单抗显著延长了OS，并有更好的安全性，恰恰这些结果促成了纳武单抗的获批上市。

问：PD-1/PD-L1阻断剂与化疗同时联合治疗晚期NSCLC如何？

甘:已有1、2期的临床试验，比如派姆珠单抗（默沙东的治疗美国前总统卡特癌症的神药Keytruda）联合培美曲塞和卡铂治疗非鳞癌，结果显示，客观缓解率（ORR）和中位无进展生存期（mPFS）有显著改善，12个月的中位总生存期（mOS）也略有优势，但不良反应明显增多。关于培美曲塞的地位，详情参见【阿甘酱油瓶】第33期（回复“沙33”），相关摘屏如下：

问：如果化疗后再序贯免疫治疗会获益更大吗？

甘:这个真的有，来自NEJMI（新英格兰医学杂志）的PACIFIC研究，可谓年度免疫治疗的重大突破，

“五虎上将”之一阿斯利康的针对配体PD-L1的杜伐单抗（Durvalumab），是世界上首个将免疫治疗作为维持治疗（巩固）的Ⅲ期临床试验，也是第一次将免疫治疗引进放化疗后非IV期(Ⅲ期)的不可手术的NSCLC的临床研究，取得了空前的成功。ORR（客观缓解率）有获益，新发病灶包括脑转移发生率更低，特别是PFS（无进展生存期）高达16.8个月，比安慰组的5.6个月延长了11.2个月，了不起的突破啊！因为这是首个免疫治疗单药维持治疗的成功，之前免疫治疗的研究几乎都是针对IV期的一、二线或联合治疗，PFS超过12个月的很少。

问：PACIFIC研究有局限性吗？

甘:本研究的主要终点是PFS（无疾病进展期）和OS（总生存期），虽然PFS取得了重大突破，但OS尚处于模糊状态，有待进一步的观察和研究。但从以往试验结果来看，绝大多数免疫治疗都可将PFS转化为OS延长，可预期最终的OS应该会有阳性结果。另外，ORR虽有改善，但优势并不明显。PACIFIC研究的局限性还在于是否适合中国人，因为PACIFIC研究入组的全部700多病例，均是高加索人，EGFR突变仅有不足50人，我们知道，包括中国人在内的众亚裔人非鳞癌EGFR驱动基因突变绝对高于高加索人，如果把大量EGFR突变患者也进行同步放化疗后进行免疫维持/巩固治疗，结果会一样吗？

问：中国人NSCLC大多数为EGFR基因突变阳性，是否对免疫治疗产生影响？

甘:的确目前免疫的一线治疗首先筛查的是要求无EGFR/ALK基因突变，二线治疗也要求针对EGFR/ALK治疗失败的患者，因此有靶位突变的首先进行分子靶向治疗，近年的研究进展得出结论，对于驱动基因EGFR/ALK阳性的晚期NSCLC患者，优先考虑用靶向药物一线治疗，详情我们在以后沙龙涉及分子靶向治疗进展话题时再来讨论。因此免疫治疗并非EGFR/ALK基因突变阳性的首选项，免疫治疗对中国人的治疗效果如何，至少目前我国已有100多项在研的临床试验，包括重医附一院在内的全国40家医院联合参与一项关于PD-1单抗的Ⅲ期临床研究，相信不久，就会有越来越多的答案。上周已谈到预计中国明年将会有美国施贵宝的纳武单抗和中国自主研发的PD-1单抗上市，掀开中国肿瘤免疫治疗的序幕，近在咫尺。

问：对于可切除的NSCLC可术前进行免疫治疗吗？

甘:这应该是典型的新辅助免疫治疗。今年ASCO（美国临床肿瘤学会）年会披露了一项Ⅱ期临床试验，纳入了22例可切除的ⅠB～Ⅲ期患者，给予纳武单抗术前4周内的2周期治疗，主要终点是可行性和安全性，结果显示，没有1例出现因纳武单抗的免疫治疗延误手术治疗，唯一的1例死亡也是与药物无关的术后死亡，特别是出现了高达43%的病理缓解率，疾病稳定率（SD）达到85%。这也是目前唯一的纳武单抗新辅助治疗数据。这个实验的局限性，例数少，也同样对是否EGFR/ALK基因突变未限定，不一定适合亚裔人。

从今天的沙龙讨论中我们初步知晓免疫治疗的适应证最适合于局部晚期NSCLC的非EGFR/ALK基因突变患者的一线、二线和维持/巩固治疗，包括单用和联合。在免疫的新辅助治疗的临床研究中也取得了可喜的进展，那么还有一些问题我们需要思考：PD-1/PD-L1阻断剂是否需要针对PD-L1表达水平的精准治疗？免疫治疗阻断剂之间是否可以联用？免疫治疗阻断剂是否对小细胞肺癌（SCLC）有效？免疫治疗除了对EGFR/ALK阳性的治疗效果不佳外，还有其它什么存在的问题？好，我们下期沙龙就来讨论这些话题。

关于癌症的免疫治疗，阿甘曾在微沙龙32期和46期有详尽披露（详情见【阿甘微沙龙】第32、46期，关注【阿甘酱油瓶】，回复“沙32”和“沙46”）。第70期也谈到了英国的最新免疫治疗有望“治愈”癌症。

阿甘声明：本内容乃阿甘大脑记忆之心得体会和独特视角，现场脱稿散打实录，因偷懒未再复核文献，一气呵成，难免有不妥之处，敬请批评指正，阿甘将不胜感激！有关学术问题大家可查阅相关文献！

2017-12-26