Xpert Mtb/RIF对儿童结核病诊断价值的Meta分析

摘要

目的评估利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测技术（Xpert Mtb/RIF）对儿童结核病的诊断价值。

方法 在数据库中检索建库至2015年3月正式发表的文献，在英文数据库（PubMed、Cochrance、web of scien-ce）中检索词为“Xpert”“tuberculosis”“child”或“children”或“pediatric”；在中文数据库（中国期刊全文数据库，中国科技期刊全文数据库，万方数据库）中检索词为“Xpert”“结核”“儿童”。纳入标准：公开发表的针对Xpert Mtb/RIF的诊断试验研究，研究对象包含疑似结核病患儿。金标准为固体和液体细菌培养，能获得完整的四格表数据。排除标准，非诊断试验研究，研究对象不包含疑似结核病患儿，金标准非细菌培养，无法提取儿童的数据。两名研究者独立进行资料提取。分别采用Revman 5.3和Meta-Disc 1.4统计软件进行文献质量评价和Meta分析。

向上滑动阅览

结核病（tuberculosis，TB）是一种主要通过空气传播的烈性传染病，在全球引起死亡的原因中排名第七，其致病病原为结核分枝杆菌复合群。如感染的结核分枝杆菌数量多毒力强，同时人体抵抗力较低，就有可能发展成为重症结核病。儿童结核病约占全部结核病的10%，其中重症结核病占有重大比重，病情严重，儿童结核病整体情况较为严重。结核分枝杆菌的病原学检测是结核病诊断的金标准，常规病原学检测方法是结核分支杆菌培养和抗酸染色，但在临床应用中，抗酸染色的敏感度差，结核分枝杆菌培养周期长。将这两种方法用于排菌量少的儿童结核病患者，可能延误诊断及治疗。随着TB分子诊断技术的不断发展，新型检测方法利福平耐药实时荧光定量核酸扩增技术检测（Xpert Mtb/RIF）受到广泛关注，以全自动半巢式实时PCR技术为基础，以ropB基为靶基因。Xpert Mtb/RIF可在2h内同时检测Mtb和利福平耐药，世界卫生组织（WHO）于2011年推荐Xpert Mtb/RIF用于MDR-TB或HIV/Mtb感染高风险人群的早期检测，2013年进一步推荐Xpert Mtb/RIF用于儿童结核病和肺外结核的早期快速诊断。近年来，关于Xpert Mtb/RIF诊断价值的研究不断涌现，本研究收集相关文献，采用Meta分析评估，Xpert Mtb/RIF检测技术对儿童结核病的诊断价值，以期为儿童结核病的早期快速诊断提供参考。

资料和方法

一、文献检索

本研究在多个数据库中检索起止时间为建库至2015年3月所有正式发表的科研文献。检索语言限定为中英、文，英文检索数据库为PubMed、Cochrance、web of scien-ce。检索词包括“Xpert”“tuberculosis”“child”或“children”或“pediatric”，中文检索数据库为中国期刊全文数据库，中国科技期刊全文数据库，万方数据库，检索词包括“Xpert”“结核”“儿童”。

二、文献纳入标准和排除标准

文献纳入标准：

（1）研究设计类型：公开发表的针对Xpert Mtb/RIF检测的诊断试验研究。

（2）研究对象包含疑似结核病的儿童。

（3）确诊的金标准固体和液体细菌培养

（4）数据要求：能从全文和摘要中获得完整的四格表数据以计算敏感度和特异度。

2.文献排除标准：

（1）综述、摘要和会议论文等非诊断试验研究的文章；

（2）研究对象不包含疑似结核病儿童；

（3）研究中未采用细菌培养的方法作为确诊的金标准；

（4）无法提取儿童的数据。

三、质量评价及资料提取

本研究采用基于质量评价工具QUADAS-2的Revman5.3统计软件进行文献质量评价。由2名研究者以统一制定的资料独立提取表格进行资料提取和录入，交叉核对。提取内容包括：作者、发表年份、国家、研究对象年龄、研究期限、参考标准、样本类型，样本量，真阳性、假阳性、假阴性、真阴性。

四、统计学方法

采用Meta-Disc1.4软件进行Meta分析。录入各独立研究的诊断试验四格表数据（真阳性、假阳性、假阴性、真阴性），绘制敏感度、特异度的森林图，并采用P值和I²值评估异质性。P＞0.05，无异质性；p≤0.05，存在异质性。I²＜25%异质性较小，15%≤I²≤50%异质性中等，均采用固定效应模型进行分析，I²＞50%异质性明显。采用随机效应模型进行分析，绘制汇总受试者工作特征曲线，并计算曲线下面积平，估计诊断方法的诊断价值。

结果

一、问献检索结果

此次研究共检索到建库至2015年3月发表的相关文献209篇，其中英文文献130篇，中文文献79篇。经阅读标题和摘要，剔除重复文献52篇（英文47篇、中文5篇），综述、评论等非诊断性试验文献127篇（英文57篇、中文70篇）。最后对其他30篇文献进行全文阅读排除无法提取儿童数据的文献十篇（英文7篇、中文3篇），未使用固体和液体培养作为金标准的文献7篇（英文文献），最终筛选得到13篇符合纳入和排除标准的文献进入Meta分析。

图1 文献纳入及排除流程表

二、纳入文献的基本特征

13篇纳入文献基本特征如表1所示。文献中的研究对象来自七个国家，其中南非六篇，中国2篇，赞比亚、马拉维、污干达和意大利各1篇，来自坦桑尼亚和乌干达两个国家的1篇。共纳入4661立临床样本，样本类型包括痰、胃液、细针穿刺物、活检组织、胸腔积液、胃液、脓液、脑脊液、尿、支气管灌洗液和鼻咽抽取物。

三、纳入文献的质量评价

采用Rebman5.3统计软件对13篇纳入文献进行文献质量评价，如果如图2所示。在偏倚风险方面，有1篇（7.9%）文献未明确提及是否纳入连续病例。有4篇（30.8%）文献未明确提出采用盲法，3.篇（23.1%）文献未明确Xpert与金标准的诊断间隔。在临床适用性方面，有2篇（15.4%）文献纳入的病例非疑似结核病的儿童，其在患者选择方面的临床适用性不明确。

四、Xpert Mtb/RIF检测对儿童结核病诊断价值的分析

从纳入文献中提取诊断实验四格表数（据表2）。

表1 纳入13篇文献的基本特征

表2 纳入13篇文献的诊断试验四格表数据

图2 纳入文献的质量评估图

用Meta-Dics1.4软件进行Meta分析。各个研究间异质性检验I²＞50%（敏感度I²=68.7%，特异度I²=96%，P＜0.05），提示研究间存在异质性，均采用随机效应模型进行Meta分析，通过分析得到，Xpert Mtb/RIF用于诊断儿童结核病的汇总敏感度为75%（95%CI:72%-79%）（图3）。汇总特异度为97%（95%CI：96%-97%）（图4），SROC曲线下面积为88%(图5),Xpert Mtb/RIF对儿童结核病诊断价值较高。

图3 Xpert Mtb/RIF用于诊断儿童结核病的敏感度

图4 Xpert Mtb/RIF用于诊断儿童结核病的特异度

图5 Xpert Mtb/RIF用于诊断儿童结核病的SROC曲线

五 不同类型样本的诊断效能比较

纳入研究的样本涉及痰、胃液，鼻咽抽取物，支气管灌洗液等多种类型，只有痰、胃液和鼻炎抽取物能够从2个或2个以上研究中提取完整的四格表数据。用Meta-Disc1.4软件分别对这三种类型样本的诊断效能进行Meta分析。异质性检测I²＞50%（P＜0.05），提示研究间存在异质性，均采用随机效应模型进行Meta分析。结果表明， Xpert Mtb/RIF对痰、胃液和鼻咽抽取物的汇总检测敏感度分别为76%（95%CI:71%-81%）、68%（95% CI: 55%-79%）和50%（95% CI: 40%-59%）汇总特异度分别为 99%（95% CI: 98%-99%）、93%（95% CI: 97%-95%）、99%（95% CI: 97%-99%） （图6）结果表明， 检测痰的敏感度最优，胃液次之，鼻炎抽取物最差；痰和鼻咽抽取物的特异度优于胃液。

六、两次取样结果与一次取样结果的诊断效能比较

在纳入的研究中，有三项采用了二次取样的方法，将这三项提取诊断实验四格表数据，用Meta-Disc1.4软件进行Meta分析。结果表明，各个研究间异质性P＞0.05，提示研究间不存在异质性。通过敏感度和特异度可直接判断方法的效能。结果表明，一次取样检测的汇总敏感度为54%（95%CI：99%-100%）（图6）；汇总特异度为71%（95%CI：64%-77%），汇总特异度为99%(95%CI:98%-99%)（图7）。二次取样可显著提高试验的敏感度，且不影明显影响试验的特异度，二次取样可显著提高Xpert Mtb/RIF试验的诊断效能。

图6 Xpert Mtb/RIF对痰（A）、胃液（B）、鼻咽抽取物（C）的检测敏感度和特异度

图7 一次取样（A）和两次取样（B）的敏感度和特异度

结果初次检索得到209篇文献。根据纳入排除标准最后共纳入来自七个国家的13篇文献，文献中共有4661例临床样本。数据分析表明，Xpert Mtb/RIF用于诊断儿童结核病的汇总敏感度为75%（95%CI：72%-79%）；汇总特异度为97%（95%CI：96%-97%），SROC曲线下面积为88%。对于采用痰、胃液和鼻咽抽提物三种样本的研究进行Meta分析，结果表明Xpert Mtb/RIF试验检测痰的敏感度最优（76%）鼻咽提取物最差（50%），痰和鼻咽抽取物的特异度（99%）优于胃液（93%）。对采用了二次取样方法的三项研究进行了Meta分析，结果表明二次取样可显著提高试验的敏感度（由54%提高至71%），且不明显影响试验的特异度（均为99%）。

结论 Xpert Mtb/RIF对儿童结核病具有较高的诊断应用价值。