从警告信看 FDA 对OTC 生产商的四个关注重点

美国 FDA 最近向非处方药（OTC）和保健产品生产商发出的一连串警告信显示了与 GMP 和质量管理监管期望相关的相似缺陷。

这些警告信中反复出现的许多基本问题表明了质量管理体系（QMS）的潜在不足之处。其中包括由于管理不善以及缺乏合适的经验证的检测所导致的微生物污染，生产操作和质量保证方面的缺陷，偏差管理问题以及与质量部门的建立、职责和权限相关的问题。

这些主题很可能已经成为检查员脑海中的思维模式，因此在开展内部 QMS 审计和相应整改措施时，可将这些问题作为优先考虑路线图。据统计，2018 财年发送给制剂生产商的警告信中有 53% 是给 OTC 制造商的。这一趋势加上 FDA 的一些公告【FDA 公告对一家药商伪造文件的惩处 2019/08/22】促使非处方产品公司评估自己的质量体系，关注以下四种常见的不合规情况：

1. 对相关法规和标准的遵守

最近许多警告信都强调了与 21 CFR 200 系列法规的理解和实际实施相关的基本问题，以及针对特定类型的产品和用于生产这些产品的系统相关的 USP 标准。

由于整个 21 CFR 200 系列中的法规明确涉及处理、贮存、标签、加工以及许多其它相关要素，因此这些法规既影响制造商，也影响与制造商合作生产和销售产品的公司，包括供应商和合同制造商。

作为自我评估的起点，OTC 和保健产品生产商应自行评估对 21 CFR 200 系列法规的理解和遵守情况，并作为主动合规计划采取必要的改进。

2. 分析和微生物检测与验证方法的建立和适用性

方法开发（尤其是方法适用性和验证）不充分是最近发送给 OTC 制造商的警告信中的另一共同主题。这些关键过程非常复杂，通常涉及较宽的规格、广泛的参数以及在微生物体内所产生的固有变异。

监管机构希望制造商开发并全面记录有关微生物属性的所有检测方法，并使对照微生物以预期数量生长。正确开展这些活动需要严格遵守 USP 指南中规定的标准。至关重要的是，必须采用适当的比较控制以确保正确执行方法开发，并选用最佳技术。

在考虑自我评估时，可以从以下几个方面开始：

符合相关 USP（和其它）产品检测标准

符合取样处理程序

外包样品检测

对检测样品的适当贴签和运输

证明所运输样品完整性的能力

方法适用性以确保检测方法对于特定微生物是合适的和有效的

3. 偏差管理

最近影响 OTC 制造商的另一趋势反映了整个药品和器械领域更广泛的趋势：偏差管理不充分。正如大量针对“不充分、不完整和未记录的调查”所发出的指证所证明的那样，这些警告信反映了一种长期存在的观点，即过度关注立即纠正偏差，而不是彻底调查和在全面的根本原因分析后执行纠正预防措施。

监管机构希望公司理解并使用偏差管理作为改进流程和程序的工作，根据根本原因调查的结果消除偏差。为执行符合监管机构期望的彻底的根本原因分析，团队必须能够使用经过验证的分析工具，检查过程输入及其对偏差可能的影响。

4. 质量部门的角色、职责和权限

内部质量部门已成为最近发给 OTC 和保健产品制造商警告信中的一个靶子，成为造成产品质量问题和 GMP 合规问题的根本原因。许多公司因质量部门职责不充分而被指证。在最令人震惊的一个例子中，一家公司完全没有指定团队担任质量部门的职责（见下图）。但更常见的情况是，监管机构指出公司缺乏管理质量部门职责的书面程序。21 CFR 211 清楚地表明需要建立“质量控制部门”，并且有书面职责和授权来做出关键决策。

更具体地说，FDA 法规和指南文件阐明了质量部门的一些一般性和特定职责。这些职责包括质量系统的建立、管理和日常审计；程序、标准和适当生产控制的制定；偏差调查；以及管理汇报等。另外，质量部门还应配备适当的人员和装备，以可靠地执行其职责。质量部门必须能够访问所有需要的数据，以便就产品质量做出明智的决策。

结论

根据越来越多的相关警告信，以及对 FDA 的执法趋势数据和公开声明的分析发现，监管部门再次聚焦 OTC 和保健产品制造商的关键 GMP 领域。这些执法重点领域包括无效的质量部门 , 进料和组分检测不良（即，依赖供应商的分析报告单），产品检测不良 , 分析和微生物检测和验证方法（包括方法适用性）不良以及偏差管理不足。（更多具体缺陷项请登录识林警告信数据库筛选“OTC”阅览。）

OTC 和保健产品制造商应仔细评估自己的 GMP 合规状态，特别关注一些重点领域 , 并进行必要的整改，以保证完全合规。

整理：识林-苜蓿

参考资料

[1]Alan D. Greathouse. 4 Trends In Recent FDA Warning Letters To OTC Drugmakers — And How To Avoid Them.

[2]识林资讯：FDA 公告对一家药商伪造文件的惩处 2019/08/22

[3] 识林警告信数据库：OTC