FDA仿制药论坛上报告的一些审批数据及申报建议

美国FDA于4月15-16日举行了为期两天的仿制药论坛，会上有许多精彩话题，包括具体产品指南、仿制药办公室（OGD）标签审评和要求的介绍、简化新药申请（ANDA）与FDA的互动、电子提交、ANDA计划绩效审查和改善ANDA质量的小贴士，以及根据行动函时间对一些申请的案例研究。另外还有关于仿制药药物警戒、全球仿制药前景、ICH Q12、常见CMC（质量）问题以及如何避免、仿制组合产品等非常有吸引力的话题。

今天我们先来看看OGD监管运营办公室主任Ted Sherwood所做的关于ANDA计划绩效审查演讲中的一些关键内容。

批准与暂时批准

ANDA批准和暂时批准是代表ANDA审批过程最终价值的真实指标，因为如果没有这些最终措施，业界和公众将无法以可负担得起的价格获得高质量的仿制药品。下图显示了GDUFA在使仿制药更方便可及方面的成功。在图中可以看到破纪录的审批绩效始于2015财年，一直持续到2019财年。但按照当前2020财年前6个月的批准率来看，2020财年的批准数量可能会大大降低，估计完全批准将达到约680件，暂时批准将达到155件左右，总的批准绩效估计与2016财年相近。

中位批准时间

关于中位批准时间的图表有些混乱，即使在听完演讲后，仍难抓住重点。中位批准时间一直是人们关注的指标，下图似乎表明，在 GDUFA 期间，批准时间的中位数显著下降，并将继续下降。随着申请程序质量的提高，人们期望批准时间的中位数会降低，但是此图显示的是接收队列中最快的 25%，因此，对于企业而言，如果你提交的文件质量很高，可以期望更快的批准时间，但是 GDUFA 每年整个队列的审批时间中位数呢？我们知道，如果查看所有 ANDA 的批准时间而不论其队列年，则中位批准时间将大大增加。如果严格按照队列年份进行统计，那么我们需要相当长的时间才能获得真实数字，因为 2018 财年队列中还有相当数量的申请尚未获得批准，因此随着这些申请陆续在系统中获得审评，中位数将会进一步增加。

接收量下降

下图显示了在2014财年和2017财年创下新高之后，原始ANDA接收量开始下降。根据现有数据，2020财年看起来可能会比2019财年高一些，以目前的接收率估计全年接收量将在940件左右。

拒绝接收（RTR）

拒绝接收（Refuse to Receive, RTR）一图表明了企业的理解有了显著改善，并且ANDA提交的质量也得到改善，因为RTR的百分比已降至5%的历史最低点。GDUFA I 期间曾专注于解决RTR问题，因为其浪费了FDA和企业资源。2016年12月RTR更新指南的发布为行业改善ANDA质量提供了绝佳的路线图。

Sherwood 对于立卷和申报给出了一些重点建议，关于立卷：

提交完整的申请 — 避免拒绝接收

使用 ANDA 立卷检查清单

完整填写并签署（并在适当情况下复签）FDA 356(h)表

提交 ANDA 之前，先在 FDA “可供参考清单”中确认相关的 II 类 API 药物主文件（DMF）

全面并及时的回复信息请求（IR）

在 IR 回复中引用问题

在更正经沟通的电子通用技术文件（eCTD）缺陷时：

将信息放置在 ANDA 层次结构的适当部分

关于申报方面，他指出，

使用清晰的封面函

申报类型

确定优先级（原始和增补）并说明理由

帮助确定潜在的咨询

帮助将你的申报定向到对应的审评组

在引用申报前设施通信（PFC）时

提交完整且清晰的 PFC 及后续 ANDA

保持 PFC 和后续 ANDA 一致

在 PFC 和后续 ANDA 中明确注明优先级要求，并说明理由

如果属于 ANDA 申报前计划的一部分，请在 ANDA 中明确注明

他尤其强调，应考虑审评员的需求，是否想让审评员搜索或评估数据？考虑审评员想看哪些信息。草率的申请是没有办法向审评员传达高质量的研发的。在呈现数据方面，审评员喜欢分析数据，应确保所有数完整呈现，使用清晰的标签和图表，使数据易于阅读和比较，确保数据支持申请中讲述的整个故事，使用数据证明你了解你的产品。整个 ANDA 的编写就是在讲故事，因此如何讲述这个故事，让别人能够了解你对产品的认识很重要。

他一再重申申请人要了解自己的产品，并在申请中体现出这种了解。关于申请应该“说你所做。做你所说。证明并改进。”另外，关于合同商（包括 DMF 等），应选用负责人的合同商，并与合同商有着积极开放的双向交流，了解并在ANDA中列出所有设施（包括生产、生物分析、临床）。Sherwood强调 , 25%的ANDA引用的DMF中有隐藏设施。【“隐藏设施”成FDA仿制药申请受阻的主要缺陷之一2019/11/20】

补充申请增加

尽管 ANDA 的提交量似乎在下降，但 ANDA 补充申请的数量却在增加。众所周知，围绕 ANDA 的活动不会随着批准而中止。批准后 , 申请人可以寻求各种需要补充提交的批准后变更，这些数字有些惊人 , 代表着工作量从对原始申报材料的审评转移到对补充申请的审评。

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