适应性临床试验需更有效地管理和质量控制

适应性临床试验有许多好处，但是需要有效地管理才能成功，在适用性试验设计中尝试新要素的公司应投入更多资源，以应对通常与此类研究相关的额外工作量，否则适应性试验最终可能会出问题。

英国药品监管机构（MHRA）GCP 资深检查员 Mandy Budwal-Jagait 在 2 月份 MHRA 主办的 GCP 研讨会上表示，除非公司将比用于传统试验更多的资源用于适应性试验，否则可能会面临质量控制、文档管理和数据捕获等方面的挑战。并列举了最近的一个对合同研究组织（CRO）的检查案例来详细说明问题。关于 MHRA GCP 研讨会上的其它议题，请参阅往期资讯：【远程分散式临床试验的考量要点 2020/03/20】；【药企应警惕实验室因临床时间压力而放行不可靠数据 2020/04/06】

Budwal-Jagait 表示，在她检查的大多数这些类型的试验中，试验团队面临的最大挑战是“保持引入的所有变更的最新状态，并确保有足够的人手来管理这些变更。”资源不足本身不会给申办人带来检查发现，但会因资源不足导致试验管理不善而有多个检查发现项。当将新要素引入正在进行的试验中时，对于申办人而言，重要的是要制定稳健的变更控制流程，以便能够捕获新数据并确保相关系统得到相应更新。

与传统试验相比，适应性试验会中途引入变更以应对非预期的研发情况，“重要的是这些变更是前瞻性的，因此你知道这些变更将会发生。你的试验将会不断发展演化并将会发生变化，这是已知的未知”，因此，申办人应该能够提前计划。

与适应性试验相关的另一考虑因素是能够持续跟踪研究的所有变更，“当我进行检查时，你也许可以告诉我试验现在是什么样的。但是，如果我请你向我解释两年前的试验情况，你可能不容易重构和证明两年前的情况。”

Budwal-Jagait 表示，虽然适应性试验已经存在了很长一段时间，但“人们对其兴趣仍越来越大”。但是，现在的适应性不仅限于在正在进行的试验中添加新的研究产品或新患者群体。例如，在剂量递增试验中使用了许多新颖的方法，“我们正在将适应性整合进剂量递增试验方案中”，例如使用算法来预测下一剂量。

在这种情况下，相比传统的 3+3 剂量递增模型（每个剂量组入选 3 例受试者），申办人开始使用复杂的算法来预测下一剂量水平并预测要招募多少患者。MHRA 还发现适应性被整合进安全监控/剂量递增委员会的工作，可以根据审查结果决定是否需要进行额外的药物动力学（PK）采样以更清楚地了解数据。

质量控制

对于具有新颖或复杂设计的适应性试验，MHRA 建议申办人进行“风险评估以了解应如何管理前进过程中的一些变更。风险评估不仅要在试验开始做，应该是一份实时文件。我们期望其会随着试验的进展而不断更新和发展。”

在剂量递增试验中，无论试验是否涉及新颖的适应性元素，最重要的是要确保对剂量的决定基于可靠而准确的数据，“因为如果做错了，可能会使患者处于不必要的风险中。”在这方面，“我们发现对这些数据没有足够的质量控制。你如何确保数据准确且可靠？是否有任何流程来确保这一点？我们的期望是在过程中对数据进行质量控制。”

MHRA 希望看到剂量递增所需数据 100% 的质量控制（在试验方案中另有批准的除外），这样做的方法是跟踪数据过程，“数据首先在哪里捕获？如何到达剂量递增委员会？在什么阶段转变或发生变化？是否可能会带来风险？”

算法：错进错出

对于适应性剂量递增试验，申办人应研究其程序和流程，并拥有机制来确保数据的稳健性，否则可能会面临挑战。她回顾了一次导致一条关键发现的 MHRA 检查，检查是针对一个国际、多中心递增临床试验的合同研究组织（CRO），试验设计包含新颖的适应性元素。

试验涉及在评估所有可用的安全性和 PK 数据后，基于观察到的剂量限制性毒性（DLT），连续使用重新评估算法来确定患者队列规模和下一剂量水平。为查明质量控制，MHRA 查看了以下内容：

CRO 的数据管理程序/试验计划：在确保用于剂量递增决策的数据质量方面没有相关要求。“文件没有告知将以何种格式将数据提供给剂量递增委员会，以及如何确保数据完整性。”

申办人与 CRO 的合同：使用“质量低于临床研究报告的数据”进行剂量递增。

剂量递增委员会章程：没有解释如何将数据以何种格式提供给委员会。尽管试验监查员是委员会的成员，但委员会并未解释监查员职责，例如是否要求他们同意决策或拥有表决权。

MHRA 无法获得所需的信息，于是决定检查研究所在地，并与“主要研究者进行了交谈，以了解试验是如何进行的”。但无法核实是否已按照协议和 GCP 要求对所有可用的安全性和 PK 数据都进行了剂量递增评估。同样在检查期间，MHRA 发现了一些在检查之前刚刚签署的剂量限制性毒性表格，而这些毒性事件发生在一年前。此外，MHRA 发现在试验现场看到的一些不良事件未记录在电子病例报告表中。

这一案例令人关注，但因为申办人发现的安全性信号已导致试验暂停，从而“我们无法确定剂量递增委员会如果可以审查所有数据 , 他们是否能够更早识别出信号。”Budwal-Jagait 表示，公司希望尝试一种新颖的方法并希望构建算法，“这很好 , 但是如果不向算法提供正确的数据，那么只会粗制滥造出坏信息。”尽管适应性试验有“很多好处 , 但需要真正有效的试验管理才能成功。系统和试验文件需要随时更新，需要与试验一起具有适应性。”

作者：识林-蓝杉