境外数据谁都能拿去用

4.30大礼包中，展示了一个突破性的概念：

原研的境外数据，原研和仿制都能用

境外已批准上市的原研，在境外开展研究获得的临床数据（境外数据），不但原研可以用它支持中国注册，以该原研为参比的仿制药也能使用原研数据以支持中国注册。——包括化学药品，也包括生物制品。

前戏

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正文

为什么说这是“突破性”的概念？

既往官方文件中，从未对仿制药“如何使用原研数据”给过明确说法。尽管在事实上，几十年来中国一直基于“境外已上市”简化了原研或者仿制的注册要求，但对“原研数据使用”却从未予以清晰的法规定义和规范。

以美国1984年的Hatch-Waxman Act（药品价格竞争与专利期补偿法）为起始，仿制药基于“对原研的数据使用”得以简略注册。——大白话说，就是：原研已经做了那么多安全性有效性研究，仿制不需再重复做一遍研究，只要证明仿制与原研“等同”，则使用原研的安全性有效性数据，就能简化注册要求，获得仿制药批准。但要注意以下4点：

原研取得的安全性有效性数据，是有一定期限的“数据保护”的。

原研身份（RLD，参比制剂）明确且永存，哪怕原研已不上市，《橙皮书》里原研依旧标注为RLD并永存不朽。

原研的安全性有效性数据，是经过该国药监机构审评认可的。

仿制药说明书与原研一致，并随原研说明书更新而更新。否则（FDA）将撤销其ANDA批准。

而上述4点，中国仿制药注册监管目前…全！都！没！有！那么接下来，就以这4点为题，逐一阐述。

一、数据使用和数据保护

如前述，在4.30大礼包之前，从未在官方文件中定义过“原研数据使用”，“数据保护”就更是无从谈起。

说起来，”数据保护”这个词并不新鲜：

始于2001年中国加入WTO，按照TRIPS(与贸易有关的知识产权协定)规定，对新药获得销售许可后予以“至少6年”数据保护。

在2001年《药品注册管理办法实施条例》中对新药予以“6年”数据保护。

2002年《药品注册管理办法》(试行)及之后2005年，2007年《办法》，也都根据《条例》予以“6年”数据保护。

注册申请表第一栏【声明】项，“我们保证”的固定承诺中有一句“其中试验研究的方法和数据均为本药品所采用的方法和由本药品得到的试验数据”，但对于仿制药而言，这是不可能做到的，它的说明书中几乎所有信息都不是仿制药自己的试验数据。

然而，“数据保护”我们听了近二十年，但是谁都没见过它是如何实施的。

深入研究的话，各国对TRIPS中“数据保护”的理解和执行千差万别充满弹性。而我国入世承诺的“数据保护”有两个带bug的关键词：

“不披露”。这里有个bug，我国药监当局却是从没要求申请人公开披露数据，既然没披露，也就谈不上保护喽？——另一方面，以欧盟为代表，各发达国家越来越要求申请人公开临床数据，那么，又不是中国要求披露的，你按照他国要求把近乎CTD整个临床试验报告都披露了，怪我喽？

“不依赖”。也就是说监管当局不依赖该数据批准仿制药，然而bug在于，药监当局批仿制药时，的确没拿到原研全套数据，根据“境外已批准”和“:PK+临床100对(也就是传说中的“验证性临床”)就把仿制药批了，这到底算不算“依赖”且有得掰扯。

然而，当法规文件中开始明明白白阐述“原研数据使用”时，“数据”的定义得以明晰，“使用”也有了较为细化的“按照国际通行标准”的判定，则“保护”势在必行。——没有恰当的“数据保护”作为配套，“数据使用”可能会损害原研的正当利益，与鼓励创新的宗旨相悖。

期待数据保护相关的配套文件尽快出台。

二、原研身份明确且不容模糊

经历过一致性评价的同行当有体会，当初谁都没想到确定参比制剂居然会那么难，一致性评价在2012年提出，2015年正式启动拟于2018年完成，然而，直到2017年5月才公布了第一批参比制剂目录 ——很多仿制药竟然不知道自己仿的是谁。

当仿制药使用原研数据时，必须首先确定毫无争议的原研作为参比制剂。并且，必须在官方数据库或者文件中予以确认。

然而，有一堆问题还没得到解决：

4.30大礼包说境外上市原研数据的使用也适用于生物制品，然而，迄今官方尚未建立发布生物制品参比制剂目录。

应已有人注意到，CDE官网链接的“中国上市药品目录集”上线初始对收录品种是标记了“参比制剂”(RLD)和“标准制剂”(RS)的，且仿制药标记了治疗等效性评价代码(TE code)，然而不知何时，RS和TE code栏目都消失了。

此外，“中国上市药品目录集”仍是“唯产地论”，原研只允许来自一个产地，与MAH制度相悖。——抢仿境外已上市原研时，万一做到一半，原研转产地了，仿制者该怎么办？

虽说我们未必要完全学FDA橙皮书，但当前中国橙皮书的建设相比之下还不完善。仿制的最大操守就是与原研一致，若原研都界定混乱，何谈仿制？

而对于“境外已上市境内未上市”的原研，是不是要收录在中国橙皮书(中国上市药品目录集)中呢？若是不收录吧，仿制岂非又找不到参比，若是收录吧，万一原研没在中国申报上市怎么办？——极端尴尬情况下，境外已上市境内未上市的品种，仿制比原研先获得中国上市批准时，那到底谁是仿制，谁是原研？

三、原研数据需经中国审评认可

前述仿制比原研更早获批的尴尬情况，若是在仿制申请人充分（且合规的）获得原研数据并进行了完整分析，监管方据此审评认可的情况下，看起来也是合理的。但这也就意味着：

原研若在此后注册，应直接获批

道理很简单，既然审评已经充分认可了使用原研境外数据的仿制并予以批准，那么原研应该毫无疑问的“直接批准”。

若原研和仿制都在申报，这种情况原研不应晚于仿制获批，否则逻辑不通。

若仅有仿制申报而原研当时尚未在中国申报，一旦将来原研决定来中国申报，也应直接获批并按“参比制剂”列入中国上市药品目录集。

这虽然感觉有点乱，但也是没有办法。既然确定了“全球新”为创新药的定义，则其反面必然是“全球仿”为仿制药的范围。——（从满足临床需求的角度看）只要在境外已上市，哪怕是原研，其地位也会降低到类同抢仿。

“原研境外数据”的使用，将原研“降维打击”到与仿制近乎等同。但审评批准的基础毕竟还是依据“原研数据”，原研必须始终是原研，仿制必须始终是仿制，身份不容模糊不可颠倒。

四、仿制与原研说明书一致

一致性评价强调了很多“一致”，独独没有做到说明书的一致。以首个一致性评价获批品种“吉非替尼片”为例，仿制参考的是原研在国外的说明书，与原研在中国获批的说明书有肉眼可见的较大差异。

在“境外已上市境内未上市”的情况下，仿制与原研说明书一致的问题会更加复杂（原研有可能在中国上市，也有可能不上市）。而仿制说明书的更新，既要紧跟原研持续安全性有效性研究和药物警戒的情况，又需注意某些更新可能涉及“数据保护”的范围而有所限制。

总之，在法规文件终于堂堂正正涉及“数据使用”时，在建立规则之始就应尽量明确定义，理清逻辑，夯实基础，唯其如此，方能顺畅和长久。

☆ END ☆

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