FDA 研究揭示可用来预测仿制药申报可能性的因素

美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）研究人员正在研究药物特性、监管行动和经济因素如何影响品牌药是否有仿制药可用。

据估计，在过去十年中，仿制药已为美国节约了约 2.2 万亿美元的医疗费用。【2020 美国仿制药和生物类似药节约报告 2020/10/02】但是许多品牌药产品并未面临仿制药竞争。

为确定可加速仿制药开发的措施，CDER 研究人员在最近发表的题为“影响简化新药申请（ANDA）申报的因素（Factors that have an Impact on Abbreviated New Drug Application (ANDA) Submissions）”的文章[1]中，调查了一些因素，这些因素可以预测依赖给定参照（已获批）药品的 ANDA 提交到 FDA 的可能性。

研究人员汇编了与 ANDA 相关的专利数据以及 FDA 维护的其它内部或公开信息，以及已发布的有关药品销售的信息，以了解药品的特性或与其监管历史或市场销售有关的因素是否可用来预测某种 ANDA 的提交。

研究人员收集了在 2011 年至 2017 年间合法提交的针对 400 个品牌药的所有 ANDA 申报。在这 400 个药中，有 140 个最初是作为新化学实体（NCE）获批的，260 个则没有 NCE 专营权（因此，在批准后立即受到仿制药竞争）。研究人员分别对这两组药品分析了影响 ANDA 申报可能性的因素。

这不是 CDER 研究人员第一次探索预测 ANDA 申报的因素，去年同一组 CDER 研究人员发表了关于如何准确预测新化学实体首个 ANDA 申报时间的文章。【FDA 使用机器学习建模预测 ANDA 申报 2019/06/08】

主要发现

在可以合法申报 ANDA 的前两周内，超过半数的 NCE 产品有 ANDA 申报。对于这些药品，如果品牌药有更高市场销售额，则更可能会有仿制药申请。例如，如果一个 NCE 产品，在批准日期后的四年内，年销售额超过 2.5 亿美元，则参照该产品的 ANDA 申报可能性是年销售额不到 1 千万的产品的四倍左右（见图1）。在非 NCE 组中也观察到了类似的趋势，但与销售额的关联在统计上并不显著。

图1. 研究人员发现，销售额更高的 NCE 药物更有可能申报 ANDA，而更复杂的药物则最没有可能。结果基于 Cox 比例风险分析。（较高的风险比表示该药在专营权到期后，在任何给定时间更可能申报 ANDA。）HR = 风险比；CI = 95% 置信区间；LCL = 95% 置信区间下限；HCL = 95% 置信区间上限。

相比之下，将品牌产品认定为复杂药品（例如，由于其结构、组成或递送方式），与 NCE 和 非 NCE 药物的 ANDA 申报均呈负相关。研究人员认为，对这一结果可能的解释是：表征复杂药物或药品的挑战，或开发用于评价药械组合产品或使用复杂递送技术的产品的生物等效性方法方面的挑战。

对于非 NCE 药物，数据还表明，在 ANDA 申报之前已发布的具体产品指南（PSG）的可用性与 ANDA 申报可能性增加之间有很强的正相关性。PSG 描述了 FDA 当前对于如何针对特定药物或药物类别开发仿制药的想法和期望，旨在帮助申办人确定最合适的方法来生成 ANDA 批准所需的证据。有 PSG 的非 NCE 药物的 ANDA 申报可能性比没有 PSG 的非 NCE 药物高出约 3.8 倍。

专利对 ANDA 申报的可能性没有显著影响，这与以前的发现一致，即 , 对于销售收入高的药品，即使在专利挑战不太可能赢的情况下，申办人也会挑战专利 , 这意味着更高的销售额与更为普遍的批准前专利挑战（通常称为“第四段”挑战）相关。

影响

研究人员发现，及时开发 PSG , 包括用于复杂仿制药的 PSG，以及优先复杂仿制药研究，可能会促进 ANDA 申报并促进药品价格竞争。这项关于药物特性以及监管和经济因素与 ANDA 申报相关性的回顾性研究有助于 FDA 在寻求促进仿制药开发时理解其实践和政策的影响。研究结果强调了针对具体产品的指南对于协助希望提交仿制药申请（尤其是复杂仿制药申请）的申办人的重要性。

[1] Wittayanukorn S, Rosenberg M, Schick A, Hu M, Wang Z, Babiskin A, Lionberger R, Zhao L. Factors that have an Impact on Abbreviated New Drug Application (ANDA) Submissions. Ther Innov Regul Sci. 2020 Jun 3. doi: 10.1007/s43441-020-00163-x.