Nature Neuroscience综述：大规模神经元记录需要新理论来联系大脑和行为

如今，神经科学家可以测量大规模神经元活动，也面临着将大脑的神经记录与计算和行为联系起来的挑战。在本综述中，我们首先介绍了用于探索大规模大脑活动的新兴工具和技术，以及在这些测量背景下表征行为的新方法。然后，我们重点介绍基于大规模神经记录中获得的发现，并讨论这些新型技术对传统理论框架带来的挑战。最后，我们详细阐述了现有的建模框架来解释这些数据，并讨论对大脑神经记录的解释需要的新理论方法以及这些方法所需的理解层次。这些在神经记录和理论发展方面的进步将为我们对大脑的理解取得关键进展做好铺垫。

介绍

我们通过精确测量神经元群的活动来理解神经系统控制行为的机制。近年来，动物行为过程中的大规模神经记录呈爆炸式增长，开辟了测量和理解不同物种认知的神经网络编码的新方法。

我们重点关注于记录神经元活动的技术，每个神经元都不是独立活动的：自从有神经记录以来，不仅研究单个神经元，还研究多个神经元的同步记录。然而，几十年来，因为技术限制，许多实验仅限制同时记录几个细胞。在实验中，首先选择那些对刺激变量（如视觉运动或对比）做出强烈响应的细胞进行记录。许多研究神经计算的重要框架往往从神经元作为一个独立单元出发，推断其在局部和远端环路中的作用。而且，神经元环路模型的研究通常聚焦于研究单个神经元的统计数据，如放电率、脉冲放电差异。

随着1990年代和2000年代以来同步记录的能力不断增加，大规模记录加快了实验速度并提高其统计性能。这种记录方式也减少了所需的研究动物数量，还将实验重点放到对神经反应和细胞类型的无偏、全域研究，同时捕捉分布在许多细胞上的小信号，以及记录少见的细胞类型。利用大规模神经记录不仅有了新的发现，将关注点从单个神经元转移到更大的神经群体和大脑区域。同时，理论研究的重点也有了巨大改变并产生新的理解深度。关于神经活动和行为如何相互关联的问题可以进行探究。例如，神经表征如何在大脑区域和细胞类型之间分布？与任务计算相关的信号如何与其他大脑功能（如运动和唤醒）相关的信号相互作用？有多少神经是真正的随机“噪音”，而不是来自其他神经元、大脑区域或行为的信号的反射，而这些信号是我们以前无法测量的？

在本综述中，我们旨在解决这些问题。我们回顾了技术发展如何带来实验数据量的增加，如何对以前未被充分研究的大脑区域的神经反应进行大规模研究，并促进对研究大脑区域内和跨区域的信息流新发展。然后，我们讨论大规模记录是如何提供这四个新发现（图1）：

1. 感觉和认知变量的神经表征是分布式和稀疏的，并且可能与运动信号相似（图1a）；

2. 神经计算在研究神经元群体动力学上有显著作用，但在研究单神经元放电上不明显的（图1b）；

3. 行为相关的神经差异通常可以用少量维度来解释（图1c）；

4. 非结构化的网络架构可以驱动高度结构化的响应（图1d）。

图片

图1 基于大规模神经元记录的发现

大规模神经记录的发现

最近的研究利用了大规模神经记录方式，来对行为和大脑活动进行研究。科学家在啮齿类动物上进行的大规模记录工作，发现了对任务相关信息的神经反应的分布稀疏性(图1a)。在最近的一项研究中，科学家使用Neuropixels探针测量了小鼠约30,000个神经元对视觉刺激的空间判断反应，发现V1中只有小部分(约18%)的神经元对视觉光栅刺激有反应。另一项Neuropixels研究通过向小鼠展示不同的视觉刺激(包括漂移光栅、Gabors和闪光)，可以发现多达70%的V1神经元接收区域。实际上,当科学家使用钙成像测量被观察小鼠约60000个神经元的活动时,他们发现只有少量神经元会对静态的,模糊的刺激产生反应,然而许多神经元没有对视觉刺激产生反应(见下图)。虽然人们已经知道存在所谓的“darkneurons”(完全不放电或对实验刺激不放电的神经元)，但大规模记录的结果强调了理解它们的存在和功能作用的重要性。

图片

图 对动物行为的大规模神经记录

大规模神经记录表明，与动物运动相关的神经活动，包括特殊的、与任务无关的“fidgets”，比之前认为的更强，分布更广泛(图1a)。研究发现。首先，运动对单个神经元的影响并不局限于单个区域。第二，运动驱动的调节不仅存在于只有简单被动观察行为的动物上，也存在于有复杂认知行为的动物上。第三，通过使用无监督视频分析，证实了瞳孔扩张等的重要性，也揭示了如后肢屈曲和口面部运动等的重要性。这些运动反映了动物的情绪状态。

大规模记录的一个挑战是对它们进行分析。神经元数量的增加表明，看似复杂的动力学往往反映的是少量基序的总和。具体来说，神经群体记录揭示，神经活动的差异，特别是与行为相关的差异，可以由少量的维度来解释(图1c)。例如，建立在猴子高级视觉皮层神经活动的第一个主成分的选择解码器的性能表现几乎与建立在整个数据上的解码器一样好。在另一个例子中，研究人员从药用水蛭的孤立神经系统中记录了大约150个神经元的活动。他们用降维方法确定了神经状态空间中的一个轴，在这个轴上，群体的活动比任何单个神经元更早地预测了对感官刺激(游泳或爬行)的行为反应。从这些细胞中，他们还发现了一种特殊的细胞，当受到电刺激时，这种细胞可能会做出偏向爬行的决策。

但是神经编码在多大程度上是真正低维的?理论工作表明，高维响应对于计算和表征是至关重要的。为了支持这一点，最近的实验工作表明，V1的神经反应的维度结构允许一种编码机制，这种编码可以平衡视觉图像中的小扰动的效率和鲁棒性。

同步记录挑战了传统的群体编码方法，传统方法侧重于在一组神经元上进行分布式输入调谐。这种观点将群体简单地视为单个神经元的集合，解码器使用静态神经元反应的适当权重来估计输入。当大多数神经元表现出简单而直接的调谐响应时，这种群体编码就能很好地工作。然而，大规模记录表明，在单个神经元上不能表现出对刺激或任务变量的明显调整，而在群体动力学水平上会表明出明显的神经计算(如运动计划和决策)。这种活动促使人们建立新的框架来表征被包含在群体响应的动力学特性(图1b)。

从同步记录中获得的另一个发现是，单个神经元水平的瞬态或波动响应会趋向于群体水平的稳定(图1d)。研究证明动态的单神经元反应可以与稳定的、低维的子空间编码共存。此外，瞬时响应神经元群可以由结构最小的网络产生，并在鲁棒性和灵活性方面优于单个神经元的持续活动。

大规模同步记录也挑战了顺序放电神经元的作用(图1d)。主流理论认为，神经元的序列反映了高度结构化的神经回路，例如synfire链。然而，大规模的记录发现，相反，连续放电可以通过反复的突触相互作用和外部输入之间的合作出现，这表明神经序列可以从非结构化的网络中逐渐出现。海马体重放被认为与记忆巩固有关，当同时记录许多神经元群时，海马体重放事件需要精确地观察到一群位置细胞在几十毫秒时间尺度上的相对时间。因此，研究动物的海马体重放活动，需要依赖于同步记录的神经元之间相对时间的能力。

同步记录神经元的最后一个优势是，神经元之间的共同波动提供了对多区域交流的发现。例如，V4和前额叶皮层之间共享一些神经反应的缓慢漂移，可以预测猴子在实验过程中的决策任务中的波动冲动性。由于漂移信号在神经元间的方向不同，因此只能通过分析大规模的同步记录来揭示它。这种方法对于理解更大的、多区域的神经记录至关重要，并有望转向理解全脑模型中的神经活动。

对多区域通信的分析一般通过相关性推断连接性，部分原因是一个区域内每个神经元的连接是未知的。在已知全连接组或部分连接组的动物中，解释多区域记录变得更加具体。在果蝇的神经记录中，先前已经识别出了跟踪动物前进方向的细胞。假定它们的功能是一个环状吸引网络，通过连接组生理学结果，可以得到一个环路模型，以及可以计算从神经元中心坐标到异质中心坐标的转换来计算它们的连接权重。同样，这种方法可能也促进研究人员在啮齿动物身上计算非中心运动方向。

理论框架：更多的不同

对大规模记录研究的一个可能问题是，它们是观察性的而不是由假设驱动的，而且缺乏区分具体机制模型的能力。要全面了解大脑的功能，需要的不仅仅是一份所有神经元的列表，还有每个神经元受一个或另一个变量调节的程度。另一方面，目前的一些研究描述性模型部分是出于必要性，因为测量活动的复杂性可能使其难以与现有的理论框架相联系。过去，乐观主义者认为，只要我们能记录更多正确的神经元，我们理想的假设模型就能得到证实。但是，当记录下神经活动时，调节神经活动变量的多样性使得难以证明记录的信号确实反映了假设的计算。在决策形成过程中，神经活动的“斜坡”上升会让人联想到证据积累，但这种上升也可以反映刺激和运动的特殊组合，或多个不同的感觉和决策相关主题的平均水平。因此，目前大规模记录将这种神经反应与理论机制联系起来现在还没办法做到。在本节中，我们将讨论新的数据集如何为大规模大脑网络的生理模型提供信息，并指出需要新的(和不同的)理论框架来整合大脑和行为。

我们需要的是一份蓝图，研究大规模数据集首先如何提供信息，然后测试大脑皮层回路的机制模型。建立这样的模型的一个有效的方法是去理解神经活动变化的原因和结果：实验对实验的神经元反应和不同大脑区域的试验内的脉冲动力学是显著不同的(图2a-c)。物理学家长期以来一直将多样性作为一个窗口，以了解更大的复杂系统的组件之间的动态相互作用。在大脑中，任何反应的变化都反映了神经系统的潜在生物学特性;然而，这种生物学运作在巨大的空间和时间尺度上进行，这使得解开潜在的神经元机制具有挑战性。

图片

图2a-c 不同记录模式下神经元反应的多样性

我们在这里回顾了大规模记录如何解决这一缺点，并有助于理解跨空间尺度的神经多样性。我们的目标不是建立一个单一的大脑模型，而是包括了不同复杂性的模型;这是一种混合(而不是分层)的方法，它允许高级模型和细粒度模型共存，每种模型解释数据的不同特征。

与细胞或局部网络相比，我们对一个大脑区域的神经变化与大脑其他区域变化的联系了解甚少(图2f)。在鸣禽系统的大规模记录可以看到沿着视觉通路，一个大脑区域的脉冲变化是如何被另一个大脑区域传输或过滤的。然而，尚不清楚某个区域的所有变化是否归因于外部来源，或某些因子是由环路本身内部的相互作用产生的。在猕猴视觉系统中，V1种群变化范围的一小部分驱动V2的群体变化，这个V1 V2预测维与反馈V2 V1子空间在很大程度上是不重叠的。这可能使V1将选择性活动转移到不同的下游区域，并减少下游区域不必要的共同波动。在大规模神经记录的时代，为了使后续的机制模型易于构建，需要这种将大脑各区域的多样性联系起来的降维方法。

图片

图2d-g 不同空间尺度下神经元反应的多样性

最近的研究越来越重视内部状态和丰富的自发行为作为试验间神经多样性的重要预测因子(图2g)。由于这些研究在很大程度上仍是描述性的，因此需要未来的理论方法来整合这些不同信号与神经环路进行的核心计算。随着神经记录越来越多地捕捉到大脑的大部分或全部，理论模型可能会产生显著的影响。在一个极端情况下，越来越多的神经群体记录，可能会减少为捕捉神经元变化而详细的行为量化需要。另一方面，行为可能是分布的神经元活动的复杂表达，在任何大脑活动及其多样性的综合模型中必须是一个平等的对象。最终，这个问题的解决可能会使我们完全理解大脑是整个动物的一部分，并研究其进化史和行为学。

小动物全脑记录的可能性既给我们带来了希望，也给我们带来了提醒:更大规模的观察带来了更多的细微差别，但也暴露了我们在解释全脑神经动力学方面工具的空白。对秀丽隐杆线虫、斑马鱼和果蝇的大规模记录显示，许多神经元对行为的不同方面通常以微妙的方式进行调整。这些小系统可能是理想的模型，在将它们应用于更大的大脑之前，在这些模型中有一个表面上的事实来测试新的理论框架。

总结和展望

随着大规模记录技术和计算能力的进步，我们能在未来几年或几十年里期待什么?小型无脊椎动物模型的成功，让我们看到准确预测和解码神经活动的行为对于大脑更大的物种来说可能是可行的。特别是在脑机接口方面，这可能对神经科学产生重大影响。在连接的大脑区域中，更多同步记录的神经元将更紧密地处理神经变化的来源，以及神经回路计算的分布式性质。我们还希望看到人们对于内部状态、个体动物、个体生活史和行为策略多样性相关的神经计算有进一步的认识。我们希望，在未来的工作中，对动物行为(从心理物理学到身体运动和行为学)的深入理解将成为解释神经数据的核心。除主成分或因子分析等线性技术外，还需要改进降维技术，以回答有关特定计算所需神经环路的大小和复杂性的重要问题。同时，更直接的跨物种比较，将有助于将研究从更小、更容易处理的大脑转移到更大的生物体，比如我们自己。

最后，即使伴随着良好量化的行为和连接体，仅仅记录神经元也不足以完全理解大脑。相反，可能需要一个具有所有突触权重和额外分子细节的多层次网络描述来进行因果推理和行为预测。全脑记录的完整性也与大脑中其他信号的不可获取形成了对比，包括神经调节剂、神经胶质细胞和神经胶质样细胞。我们也还不能完全理解我们观察到的神经记录与神经连接或基因表达之间的关系。一些人认为，即使在一个拥有完美和完整数据的世界，我们也无法满意地理解大脑。这个问题最近引发了激烈的争论，围绕着一个基本问题，即什么构成了神经科学中的解释。鉴于过去几十年取得的巨大进步，我们乐观地预测，未来对大脑功能所有复杂性的深入将取得意想不到收获。

 参考文献：Large-scale neural recordings call for new insights

to link brain and behavior