功能连接作为框架来分析脑环路对fMRI的贡献

近年来，功能性神经成像的研究领域已经从单纯的局部化研究孤立的脑功能区域，转向更全面地研究功能网络中的这些区域。然而，用于研究功能网络的方法依赖于灰质中的局部信号，在识别支持脑区域间相互作用的解剖环路方面是有限的。如果能绘制大脑各区域之间的功能信号传导回路，就能更好地理解大脑的功能特征和功能障碍。我们开发了一种方法来揭示大脑回路和功能之间的关系:功能连接体Functionnectome。Functionnectome结合功能性核磁共振成像(fMRI)的功能信号和白质回路解剖，解锁并绘制出第一张功能性白质地图。为了展示这种方法的通用性，我们提供了第一张功能性白质图，揭示了连接区域对运动、工作记忆和语言功能的共同贡献。Functionnectome自带一个开源的配套软件，并通过将该方法应用于现有的数据集和任务fMRI之外，开辟了研究功能网络的新途径。

1. 简介

核磁共振成像(MRI)可以前所未有地窥视活人的大脑内部。特别是，功能磁共振成像(fMRI)可以研究大脑的动态活动，并通过对比不同区域在执行任务时的参与情况，揭示出大脑的功能结构。

虽然经典的功能磁共振成像方法成果丰硕，但功能性神经成像领域最近已经从单纯的局部主义的大脑激活区域观点，转向一种具有功能性和有效连接的互动网络方法。功能连通性由脑远处区域的协调活动组成。由此产生的大脑地图揭示了大脑区域间同步工作的功能网络。然而，功能连通性并不能提供有关这些区域之间因果关系的任何信息。另一方面，有效连接使用大脑区域间的定向交互模型，揭示了功能级联中某些区域对其他区域的调节作用。这些方法已经证明，大脑是作为一个相互联系的整体而不是一个分割的实体来运作的。尽管取得了这些进步，但这两种方法都无法识别支持大脑区域间相互作用的解剖回路。了解底层的结构基板是至关重要的，例如，当区域之间的相互作用是重要的，但由一个间接的解剖网络支持。这一额外的知识将对健康的大脑和存在大脑损伤的情况下的功能产生深远的影响。

大脑的解剖回路支持大脑的功能，受损后会导致行为和认知障碍。历史上，人类通过死后大脑白质解剖来探索大脑的解剖回路。虽然解剖增强了我们对大脑区域之间物理联系的理解，但它们的应用仍然局限于死后的标本，需要费力且固有的破坏性程序。

磁共振成像技术的进展通过弥散加权成像示踪术促进了对人脑在体回路的研究。这种方法测量主要沿着轴突方向的水扩散，以重建轴突束(即通路)。当应用于整个大脑时，全脑纤维束造影可以被计算出来，通常被称为结构连接体。这种非侵入性的体内方法对绘制健康人群和临床人群的白质解剖图有极大的帮助。虽然纤维束造影可以让我们研究大脑区域之间的联系，但它并不能告诉我们它们的功能。

白质连接的功能作用大多是通过映射白质的功能缺陷来间接推断的。这通常是通过将病变映射到白质上并检查由此产生的功能缺陷来实现的。然而，这种方法受限于病变拓扑的可变性和大脑功能区域的不完整映射。最近，最新的高场强MRI机器显示了一些中等强度的与任务相关的白质fMRI信号。虽然很有希望，但这些结果在效应大小上是有限的，还需要进一步改进以推广这种新方法。此外，过去也曾尝试将功能磁共振成像的结构连接和大脑功能进行统计联系，包括静息状态的和基于任务的功能磁共振成像。然而，这些方法主要关注灰质区域之间的结构连接，而不是支持连接的白质路径。因此，整合功能和结构数据来探索白质通路的功能仍然是一个罕见的努力。只有少数研究开始研究这一研究路线，并获得初步证据表明，可以将fMRI信号投射到白质。尽管很有希望，但这些尝试要么局限于静息状态的功能连接分析，要么直接将任务相关的功能模式与扩散信号关联起来，而没有重建脑回路。因此，仍需要一种能够直接将任务相关功能磁共振成像投射到白质上的方法来阐明特定脑回路的功能作用。

这里我们介绍一种方法和软件:功能连接体，它可以解锁白质的功能。功能性白质分析是由与任务相关的功能性MRI和新的脑回路解剖先验相结合而来的。在此过程中，我们提供了第一张功能性白质图，揭示了连接区域对运动、工作记忆和语言功能的共同贡献。

2. 结果

在功能磁共振成像研究中，基于任务的神经激活模式通常是通过对每个体素的时间过程的统计分析得出的，通常使用一般线性模型(GLM)与任务预测的血流动力学反应。为了评估白质通路在这些任务中的参与，我们首先制作了后来被称为先验的规范解剖连接图。

2.2 先验：解刨连接概率图

为了将功能信号投射到白质上，功能连接体需要事先了解白质的解剖结构，更具体地说，需要了解给定体素与大脑其余部分之间的结构连接(即先验)。因此，每个先验都是一个体素及其与所有其他大脑体素的结构连接的概率。这些3D地图来自100名人类连接体项目(HCP)参与者使用7T弥散加权MRI扫描的确定性纤维束造影，这些扫描已经由我们的团队处理用于纤维束造影。所使用的纤维束造影可以在https://osf.io/5zqwg/上公开获得。每一个大脑体素生成的地图共有228453张，是Functionnectome软件的一部分。Functionnectome利用这些先验指示的概率将信号从一个给定的体素投射到大脑。

第二组简化的先验包括438个皮层和皮层下区域，以及它们与所有其他大脑体素的结构连接概率。我们使用第二组简化的先验进行验证(即与静息状态网络进行比较)，并可能在更适度的配置(如笔记本电脑)中复制分析。

2.3 先验的验证

为了验证解剖先验的有效性，我们使用了O’Muircheartaigh和Jbabdi开发的方法。简单地说，它比较了静息态fMRI和结构连接性的统计独立成分。在我们的分析中，应用于HCP测试重测数据集的静息态fMRI数据的独立分量分析产生了17个静息态网络(从20个分量中)。同样，应用于438个区域先验的独立分量分析产生了50个分量。交叉相关表明，静息状态网络与成对的结构连接组件显著相关(图1a)。例如，结构连接成分2和4对应左右视静息态网络(RSN2，图1b)，通过胼胝体后部连接两个半球。同样，结构连接成分37和39对应于语言静息态网络(RSN4，图1b)，并包括弓形束(主要语言路径)。经典功能网络与我们的结构连接先验之间良好的对应关系支持了它们在评估功能激活区域之间连接概率方面的解剖有效性。

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图1 结构连通性独立分量的静息态网络的比较

2.4 功能连接体

基于这些先验，我们开发了一种方法，功能连接体，它结合了来自经典fMRI 4D体素的功能信号(图2a)，使用它们的概率结构关系，由所涉及的脑回路的解剖先验给出(图2b)。这些先验是由高分辨率纤维束图(图2d)导出的概率图，表明每个灰质体素与大脑其余部分之间的结构连接的概率。通过将fMRI信号从灰质体素投射到白质，并通过连接概率对信号进行加权，生成一个功能连接体(图2c)。这个新的4D体积与通常的统计工具兼容，揭示了信号中出现的激活模式(图2e)。在这里，我们通过将功能连接体应用于测试重测人类连接组项目(HCP)数据集的运动(n = 46)、工作记忆(n = 45)和语言(n = 44)功能体积来说明这一过程。结果从功能连接体地图被提出与经典任务激活分析并排。白质激活显示在功能连接体 z-maps对应相关的通路重大参与在一个任务。重要的是，这些白质激活是由投射的灰质信号引起的，而不是直接的白质BOLD信号分析。功能连接体 z-map上显示的白质激活与任务中相关通路的显著参与相对应。功能连接体图上的白质激活和标准fMRI图上的灰质激活之间的明显重叠主要是由于标准fMRI上应用的平滑。

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图2 功能连接体的实验设置

2.5 运动任务

右手手指敲击的功能连接体分析(图3a)显示了成熟的运动系统回路，明显涉及左内囊的后臂，连接到皮层下区域，通过脑干(即桥脑)连接小脑。这一激活伴随着连接辅助运动区(SMA)的额叶斜束(FAT)的参与，以及初级运动皮层(M1)中手区周围的额叶盖和短u形纤维。两个半球对运动执行的联合作用表现为胼胝体的参与。相比之下，应用于相同数据的经典fMRI分析显示了左运动手区、SMA、纹状体以及小脑右前叶的涉及(图3b)。

这些结果被左手手指敲击任务的功能连接体和激活分析优雅地反映出来(图3c d)。

同样，右脚运动激活任务(握紧脚趾)功能连接体分析显示额侧偏束、胼胝体、内囊、以及通过桥脑和小脑的连接(图4a)。经典分析显示，在SMA、纹状体和小脑右前叶的左运动足区有显著的激活(图4b)。

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图3 手指敲击运动任务激活网络

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图4 脚趾运动任务激活网络

在左脚运动任务功能组和经典分析中观察到左右翻转模式的结果(图4c, d)。

2.6 视觉工作记忆任务

功能连接体分析显示，激活皮层-皮层回路，这是参与视觉工作记忆任务的额顶叶区域功能相互作用所必需的。因此，上纵束(SLF 1,2)的第一和第二支被涉及(图5a)。SLF1和SLF2将额上回和额中回与顶叶连接起来，而顶叶是工作记忆网络的关键枢纽。同样，u形纤维、额侧斜束和额上纵束37通过连接额叶皮层和SMA的不同区域来完成网络。我们还观察到胼胝体的参与，这有助于工作记忆所需的半球间整合。

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图5 工作记忆任务激活网络

除了皮质-皮质通路外，皮质-脑桥-小脑束也被激活并连接经典fMRI(图5b)，在经典fMRI中，被报道的破坏会损害工作记忆。

2.7 语言、语义

一个语言任务(语义)的功能组分析显示在图6a中，显示了语言腹侧流的参与。腹侧流由钩状和额枕下束组成，连接额下回与颞叶和枕叶。分析还显示了连接颞极和下顶叶的中间纵束和连接颞后区和顶叶的弓状束的后段。由于胼胝体连接的参与，两个半球可以在任务中相互作用。我们还观察到穹窿在任务中有显著的参与。

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图6 语言、语义任务的激活网络

正如预期的那样，经典的fMRI图谱显示了额后下回、颞上回和顶叶下回的激活，形成了语义网络。颞叶前部被激活(图6b)，这与强调颞叶是语义处理中心的文献一致。眼窝前额皮质之前被认为与语言和语义认知有关。最后，杏仁核、乳头体和海马体的激活反映了边缘网络的参与，将情绪与语义记忆整合在一起。

3. 讨论

我们提出了一种方法，功能连接体，以调查脑回路功能参与在任务相关的大脑过程中基于开放可用的解剖连接先验。将功能连接体应用于高质量的功能性神经成像数据集，首次揭示了健康人类大脑中支持运动、工作记忆和语言激活的白质回路。结果还表明，与传统的任务相关激活方法相比，功能连接体地图具有更高的重现性。为了支持该方法的广泛应用，并促进其应用于广泛的数据集，包括在临床中，我们提供了一个GUI和一个基于终端的配套软件，以及简化的先验，以更快的处理更温和的配置。这个工具箱允许将Functionnectome应用于任何先前获得的fMRI数据集。工具箱非常灵活，用户可以整合自己的经验，当前的版本为白质整合功能的研究开辟了新的途径。

功能连接体将结构连接信息整合到功能分析中，允许评估大脑区域的相互作用，而不是它们在大脑过程中的独立贡献。与之前的工作相比，直接从功能激活点进行纤维束造影，功能连接体允许对所涉及的白质回路进行统计评估。此外，标准的fMRI分析在统计分析之前使用空间滤波，统计分析对体素之间的结构连接是不可知的，可能会混合来自功能不相关体素的信号。相反，Functionnectome不需要过滤。因此，功能连接体的统计分析应该在原则上揭示具有统计意义的白质回路的精度和灵敏度。

功能连接组的先验是基于目前最好的白质映射，该映射来自于人类连接组项目。我们的先验的子结构(即成分)显示了与之前报道的静息态功能网络良好的对应关系。尽管这两种方法都有局限性，但功能连接体的先验和经典功能网络之间的系统对应支持了它们在评估功能激活区域之间连接概率时的解剖有效性。此外，由于静息状态功能连接成分类似于功能激活网络，结构连接成分和静息状态成分之间的相似性再次证实了大脑的结构连接决定其激活和功能这一前提。

整个工作流程总结在图7中。

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图7 工作流程

参考文献：Functionnectome as a framework to analyse the contribution of brain circuits to fMRI