山东大学姜新义AM：基于内源性核糖体重组蛋白的mRNA可吸入纳米制剂用于逆转肺纤维化的研究

特发性肺纤维化(IPF)是一种进行性且最终致命的呼吸系统疾病，影响全球超过500万人。IPF病人肺成纤维细胞异常活化、增殖，介导肺间质基质过度沉积，肺组织过度瘢痕化，使肺泡结构遭到持续性破坏，最终致使IPF患者肺部气体交换受损甚至肺功能丧失，从而导致呼吸衰竭引起死亡。目前，肺纤维化临床治疗手段，除了肺移植术外，无论是药物治疗还是以肺康复训练为主的非药物治疗，只能减缓肺纤维化进展，不能逆转肺纤维化病灶，因此迫切需要开发新型治疗策略来修复纤维化病灶，提升患者肺功能。基于此，山东大学姜新义教授构建了一种可吸入的mRNA纳米递送系统（命名为mMMP13@RP/P-KGF），其通过协同促进肺纤维化病灶中基质降解和肺泡上皮重建而实现对纤维化病灶的修复，为肺纤维化疾病的治疗提供了新思路。

本文要点：

（1）首次提出并筛选验证了内源性核糖体重组蛋白用于mRNA递送的可行性和效率，并通过双重功能化修饰制备了共载基质金属蛋白酶13 mRNA (mMMP13)和角化细胞生长因子（KGF）的纳米递送系统。该系统具有优良的生物相容性和药物递释能力，雾化吸入后微滴携带的纳米制剂沉积于肺泡中，在病灶部位响应释放外层KGF，促进肺泡上皮细胞增殖；mMMP13重组核糖体蛋白复合物被摄取后，原位产生MMP13加速肺泡腔中细胞外基质降解，促进纤维化病灶修复。

（2）体内外实验结果表明，该纳米递送系统可以高效地翻译出MMP13，吸入给药后能够降低小鼠肺组织纤维化水平、协同恢复肺泡完整性，改善博来霉素诱导的IPF小鼠模型肺功能。

参考文献：

Rui Zhang. et al. Inhaled mRNA Nanoformulation with Biogenic Ribosomal Protein Reverses Established Pulmonary Fibrosis in A Bleomycin-induced Murine Model. Advanced Materials. 2022

DOI: 10.1002/adma.202107506

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202107506