新药的诞生总是让人热血澎湃，不仅是医药行业的重大突破，也意味着资本盈利的开始。但新药开发是一个复杂的过程，从先导化合物的发现到临床，通常需要十年甚至更久。传统的药物筛选主要依赖于 2D 培养的细胞模型，但 2D 培养细胞在进行药效评估方面存在一定的局限性[1]（详见往期推文：类器官 — 从 2D 到 3D 的进阶）。患者来源的肿瘤类器官(Patient-derived organoids, PDO)作为研究肿瘤的新型工具，在保留肿瘤原有的生物学特征之外，还能够稳定的传代，因此在肿瘤药物的开发与筛选上有着得天独厚的优势（图 1）。此外，类器官曾被 Science 评为年度十大技术，成为新药研发、精准治疗、再生医学等领域的强大工具。

2022 年 11 月，美国 FDA 加速批准了靶向 FR 的抗体-偶联药物 Elahere® (Mirvetuximab soravtansine-gynx) 上市，这是用于铂耐药卵巢癌的 ADC 药物[1]。今年 2 月，国家药监局批准了 HER ADC 注射用德曲妥珠单抗 (Enhertu®) 在国内上市，用于治疗不可切除或转移性承认乳腺癌这是该药在中国首次获批，为乳腺癌治疗提供了新的选择。ADC 药物持续火出圈，在实体瘤治疗领域掀起了重大变革，并逐渐成为新的治疗标准。让我们走进抗肿瘤 “魔法子弹” ADC 的变革和成长之路，细数成功之果，共看未来挑战。

脂滴(Lipid droplets, LDs)是一种呈球状的细胞器，也称为脂质体或油体。与其他细胞器不同，脂滴的表面是单层的磷脂膜，在哺乳动物细胞中，脂滴单分子膜的主要成分是磷脂酰胆碱(Phosphatidylcholine, PC)，高达60%，其次是磷脂酰、磷脂酰肌醇等[1]。在磷脂膜上有超过 200 种不同的结构蛋白和功能蛋白定位于 LDs 的表面，如 DGAT2、Rab18、脂滴包被蛋白(Perilipin)和 CCT 等，调节 LD 内稳态和细胞内相互作用[2,3]。脂滴的核心是中性脂质，如三酰甘油酯(Triacylglycerols, TAG)和甾醇酯(Sterol esters, SE)等，沉积在脂滴中，在白色脂肪细胞中，TAG 主要以脂类酯的形式储存在脂滴中，而在类固醇细胞中，SE 是主要成分，此外，根据细胞类型的不同，许多其他内源性中性脂质如视黄醇酯、醚脂质和游离胆固醇也储存在脂滴核内[4]。

2023 年美国癌症研究协会 (AACR) 会议已在美国奥兰多完美落幕，本次会议主要聚焦于晚期实体瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗研究，特别是 KRAS 突变引起的晚期实体瘤。药物类型则包括小分子药物、蛋白-药物偶联物（ADC）和 CAR-T 细胞等，其中，小分子药物以合成简单、给药方便等优势，依然占据抗肿瘤药物类型的半壁江山。

秀丽隐杆线虫 (Caenorhabditis elegans，C. elegans)，是一种无毒无害、可以独立生存的线虫。它是一种非寄生的线虫，主要以细菌为食，如埃希氏大肠杆菌 (Escherichia coli )，它不具有任何致病性，对人类没有什么危害。关于其 “秀丽” 的名字，其实来自于它的英文 “elegans”，也就是优雅的意思，因其运动优雅而得名。

细胞培养 (Cell culture) 也叫细胞克隆技术，是指在体外模拟体内环境，使之生存、生长、繁殖并维持主要结构和功能的一种方法。细胞培养是细胞和分子生物学中使用的关键工具，可以对细胞的生理学和生物化学进行建模，是生命科学研究中常用的研究手段。

免疫监视学说认为免疫系统就像一支 “作战优良” 的部队一般，能够持续地监视体内出现的异常细胞，识别并摧毁它们。同样地，免疫系统可通过癌症免疫周期 (Cancer-Immunity Cycle , CIC) 对抗杀死部分肿瘤细胞（可参考往期推文：免疫治疗之非小细胞肺癌）。可肿瘤细胞似乎有 “免死金牌” 一般，总神奇般 “死灰复燃”，人们对此很是困惑。直到 2006 年，Allison 提出免疫检查点，指程序性死亡受体及其配体，存在于免疫系统中，担负着上调或下调免疫系统信号的作用 (可参考往期推文：免疫检查点大组团，谁能 “C 位出道”)[1]。

干细胞 (Stem cell，SC) 是指在多细胞生物体发育的早期阶段产生的一类具有自我更新能力，并可分化为多种细胞谱系的细胞 (分化潜能)。干细胞在一定条件下可以分化成为各种不同的组织细胞，进一步可培养形成人体各种组织和器官 (图 1)。目前，干细胞在细胞治疗、器官移植、神经退行性疾病建模和药物筛选等领域得到广泛应用亡[1][2]。

线粒体，作为一种双层膜半自主细胞器，它是细胞中制造能量的结构，是细胞有氧呼吸和利用氧化磷酸化产生 ATP 的场所的主要场所。其 “大佬” 地位毋庸置疑，但它的功能状态与线粒体膜电位、线粒体膜通道、线粒体 Ca2+ 浓度、呼吸链复合体活性、活性氧生成以及 DNA 突变密切相关。线粒体质量控制通过蛋白质平衡、线粒体自噬、动力学和生物发生等方式的协调来维持线粒体的完整性和功能。

实验是门大学问，今天就单拎出小鼠的给药方式，来与大家讨论一番。首先我们要先知道有哪些给药方式，给药途径会影响药物的吸收和生物利用度，再从产品的溶解情况、给药剂量以及频率进行选择，以最佳方式对动物进行给药，获得最好的实验效果!

为了帮助大家快速了解代谢组学，小 M 今日特地挑选了代谢组学中应用最为广泛也是最经典的 LC-MS 技术来解锁代谢组学实验篇，研究过程可分为研究设计、样本准备、仪器检测和数据分析 4 个主要步骤 (图 1)[1]。

小白：新课题确定了，导师想要我研究 XXX 关于 XXX 的疾病的研究，在选产品呢，蛋白，抑制剂，一一搜索 ing…

SLC 家族成员 SLC7A11 转运蛋白在维持细胞内谷胱甘肽水平和保护细胞免受氧化应激诱导的细胞死亡方面具有重要作用，具有公认的促生存作用[3]。但有研究表明，胶质母细胞瘤细胞在葡萄糖剥夺条件下，通过 System Xc- (其中 SLC7A11 为催化亚基) 摄取胱氨酸会迅速诱导 NADPH 耗竭、活性氧物质积累和细胞死亡。

小白：拿到产品后都不知所措了，之前拿到的产品一不小心就选错了溶剂，直接废掉不能用了，扔掉的都是白花花的经费啊。

MTT法：又称 MTT 比色法。其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性 MTT 还原为不溶于水的蓝紫色结晶甲臜 (Formazan) 并沉积在细胞中，但死细胞无此功能，后经 DMSO 溶解，于 490 nm 处测定吸光值便可间接反应细胞活力。但该方法除去操作步骤耗时以外，生成的 Formazan 是不溶于水的，需经 DMSO 溶解后才能检测，增加了工作量的同时仍不能保证测定结果的准确性，且该溶剂对人体具有明显毒性。

中医药是中华民族的瑰宝，源远流长。中医治疗的主要手段是使用中药方剂，而中药方剂处方通常含有多种药用成分[1]。以中药中的草药为例。一般来说，草药是几种药用植物的提取物、干燥的植物材料或细粉。这些混合物被认为在治疗中产生协同作用。活性、非活性和有毒成分都包含在混合物中，具有不可预测的剂量反应和毒理学性质，这就可能存在潜在问题。因此，从传统的和常用的中药中鉴定和分离活性成分是多组分药物设计的基石。

在世界范围内，新冠感染的幸存者现已超过数亿人，然而大量患者在数月后仍未完全康复，这种情况通常被称为新冠长期症状 (Long COVID，简称长新冠)。世界卫生组织将长新冠定义为：SARS-CoV-2 感染 3 个月后症状持续存在 (至少持续 2 个月)，且这种症状无法用其他疾病来解释[1]。长新冠 (或称新冠急性后遗症) 是一种多系统疾病，其特点是症状和体征多样，(目前发现有 200 多种症状)，包括 ME/CFS (肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征)、自主神经障碍、对多个器官系统的影响以及血管和凝血异常。在对武汉的 1733 名住院患者的随访研究中发现，感染后 6 个月，63% 的患者报告有疲劳感，26% 有呼吸困难，5-9% 有胸痛和心悸。到 12 个月时，同一研究的调查人员显示，呼吸困难 (30%) 和胸痛 (7%) 的症状略为普遍，而疲劳感有所改善 (20%)[1]。

今年 2 月，北卡罗来纳州立大学的程柯团队在 Nat Mater 上发表的一篇名为 An inhaled bioadhesive hydrogel to shield non-human primates from SARS-CoV-2 infection 的研究性论文。该研究向我们展示了一种 SHIELD 颗粒，通过鼻腔吸入 SHIELD 干粉，可在气道上形成安全的病毒防护屏障，且这种屏障不受到病毒变异的限制。

多年来，老鼠已被用于许多实验研究，相比于小鼠，大鼠因其体型较大，容易操作 (如芯片植入)，生理学特征也易于观察，具有一定的适应性和攻击性，逐渐成为研究人类多种疾病的重要模式动物。值得注意的是，大鼠的基因组中有 90% 的基因与小鼠以及人类的基因相匹配。大鼠染色体上存在的 27.5 亿个碱基对也与人类染色体上的 29 亿个碱基对相当接近。几乎全部已知的与人类疾病有关基因都可以在大鼠身上中找到，使人们能够更好地了解遗传学、疾病、药物作用等相关机制，为人类疾病的探索提供了巨大的帮助[1]。

奥密克戎 (Omicron) 作为新型冠状病毒 (SARS-CoV-2) 的主要变异株，能大大降低不同表位中和抗体的中和效力。研究表明，Omicron 在超过 85% (总测试中和抗体 247 种) 的中和抗体中展现出免疫逃逸特性[2]。