在这篇文章中，作者团队提出了一个用于抗体设计的快速、通用的深度学习框架，旨在缩短抗体库生成和抗体亲和力成熟的周期。 介绍 抗体被广泛开发并作用于治疗癌症、传染病和炎症等疾病。...作者团队受到精确结构预测DL模型——幻想框架的启发，提出了FvHallucinator这一DL框架，以目标抗体结构为条件，设计抗体（特别是CDR环上）的序列。...此外，FvHallucinator在VH-VL界面设计了富含人类抗体复合物和治疗性抗体的氨基酸替换。最后作者还设计了一个管道，针对目标抗原虚拟筛选幻想序列。...图1 用于生成以结构为条件的抗体Fv库的FvHallucinator框架 在抗体设计的特定目的下，一个预先训练好的DeepAb模型组合被用来预测所设计的序列的结构。...作者团队整理了一组9个人源化抗体并设计了他们的VH-VL界面。有相当比例的设计表现出比野生型更高的FR分数。
前几天，在NeurIPS 2021上，RosettaCommons的Gray Lab团队展示了抗体预训练模型AntiBERTy，相对于AntiBERTa的参数量增加了10倍，并展示了如何用于分析抗体在体内的亲和成熟轨迹以及抗体...目前已经有了公开的抗体数据集可使用，其中最为知名的就是Observed Antibody Space (OAS) 数据库，其中含有约71.98M序列数据（52.89M未配对重链和19.09M未配对轻链)...以OAS数据库中约5.58亿条(95% training，5% testing)的自然抗体序列作为训练集，采用Mask Language Model的方式进行训练。共计训练8个epochs。...，其中有3位都进化出了类似的VRC01组抗体序列，通过统计冗余度，作者发现embedding空间的序列分布较为均一，这一现象可能与抗体的多轮迭代的亲和成熟有关，从而产生了足够的抗体多样性。...使用MIL model进行弱监督式学习，预测VRC01抗体的补位信息：为了验证MIL模型学到了抗体的结合性质，作者搜集了10个VRC01抗体-复合物的晶体结构。
肿瘤靶抗原 理想的靶抗原应该是：1、在肿瘤中高表达，异质性有限，正常组织中低表达；2、尽量减少抗原脱落，以防止抗体在循环中与其结合；3、抗体应通过受体介导的内吞作用很好地被内化，并且在内吞作用期间不应被调节...抗体 理想的抗体需要对肿瘤相关抗原具有较高的特异性和亲和力，血浆中稳定性好，免疫原性低，较低的交叉反应，较长的循环半衰期和有效的内化等特点。...目前，所有临床和临床前发展的 ADCs 都含有免疫球蛋白 G (IgG) 同种型的抗体。IgGs 可分为四个亚型：IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4 (如图 5)。...相关服务 ADC Cytotoxin Mertansine (DM1) 是一种微管蛋白抑制剂，可以通过连接子偶联到单克隆抗体上，形成抗体偶联药物 (ADC)。...Trastuzumab deruxtecan 是一种抗人表皮生长因子受体 2 (HER2) 抗体-药物偶联物 (ADC)。由人源化抗 HER2 抗体，酶促裂解的肽接头和拓扑异构酶 I 抑制剂组成。
编译 | 曾全晨 审稿 | 王建民 今天为大家介绍的是来自Lin Li研究团队的一篇关于抗体优化的论文。治疗性抗体是一种重要且迅速增长的药物模式。...由于抗体序列的庞大搜索空间使得对整个抗体空间进行详尽评估变得不可行，因此通常从合成产生、动物免疫或人体供体中筛选相对较少的抗体来识别候选抗体。...筛选出的抗体库仅代表整体搜索空间的一小部分，导致得到的候选抗体通常结合能力较弱或存在可开发性问题。需要优化这些候选抗体以提高结合能力和其他开发特性。...现有的基于机器学习的抗体优化已经显示出在设计针对特定目标的抗体时，可以提高其结合特性，并且可以仅基于序列数据学习抗体的结合情况，而无需目标的结构。...蛋白质语言模型是在Pfam数据集上进行训练的，而抗体特定的语言模型是在Observed Antibody Space（OAS）数据库的人类天然抗体上进行训练的。
测序结果显示，分别有11,300和27,539个独特的结合抗体变体和非结合抗体变体。然后，所有结合抗体变体和非结合抗体变体的序列被用来训练深度神经网络。...当完全训练和优化后，模型能够根据抗体序列高精度地、准确地预测抗原特异性。 用模型搜索7200万潜在抗体序列 然后，研究人员使用训练有素的算法搜索了包含7200万个潜在抗体DNA序列的数据库。...为了进一步证明深度学习识别新的抗体变体序列的能力，作者随机选择了42个不同的抗体变体序列，其中30个是结合抗体变体，12个是非结合抗体变体。...发现改良的抗体药物 研究人员对经过计算优化的候选抗体变体序列进行实验表征，确定了高亲和力、高表达力、热稳定性良好和去免疫化的抗体变体。经过单细胞分选，选择了55个抗体变体。...发现其中五个抗体变体显示出与曲妥珠单抗相当或更好的表达量；所有十个抗体变体的热稳定性与曲妥珠单抗相当或更好；值得一提的是抗体变体1，其表达量与曲妥珠单抗相当，热稳定性有所提高，并且与曲妥珠单抗相比，抗体变体
单克隆抗体已成为关键的治疗药物。特别是纳米抗体，这种小型的、单域的抗体自然表达于骆驼科动物中。自2019年首个纳米抗体药物获批后迅速受到关注。然而，将这些生物制品作为治疗药物开发仍然具有挑战性。...在这项工作中，作者引入了一种新的深度学习方法来解决这些挑战，使计算工程能够处理与免疫系统获得的抗体和纳米抗体序列几乎无区别的的抗体和纳米抗体序列。...AbNatiV的架构和掩码非监督学习策略共同促使该模型捕捉到了一系列天然抗体序列数据库中共有的基本特征。...AbNatiV在从Observed Antibody Space (OAS)数据库和其他来源策展的免疫库中获取的天然抗体对齐序列上进行训练。...在抗体治疗的应用 图 3 在抗体药物开发中，评估抗体人类可用性是一个关键步骤，目的是确保药物候选物对患者的最小风险。
抗体人源化对招募免疫系统、增加血清半衰期以及减少免疫原性至关重要。目前的主流人源化策略是将动物抗体的CDR移植到人源化框架上，通常导致Fv与人源谱系具有80%以上的同一性。...我们开发了一种新的计算人源化抗体设计方法CUMAb，可以对每个抗体自动设计和评价2万多个人源化构型，仅基于能量进行排序。...一次性人源化匹配多个框架上的亲代抗体亲和力 图2：抗QSOX1抗体的人源化 研究者选择小鼠单克隆抗体mAb492.1（mαQSOX1）作为人源化目标，该抗体能抑制人QSOX1的酶活性。...基于Fv模型结构的人源化 图3：基于AlphaFold模型结构的抗人AXL抗体的人源化 近年来抗体Fv结构预测已经达到近原子级精确度，我们测试了whether CUMAb可以在没有实验确定的Fv结构的情况下进行抗体人源化...人源化设计hαMUC16_Ab1表达量比嵌合抗体提高了7倍，而hαMUC16_Ab2.1和hαMUC16_Ab2.2表达接近嵌合抗体（图4）。三个人源化版本亲和力接近对应的嵌合抗体。
大家好，这周推荐的是一篇nature biomedical engineering上发表的优化治疗抗体的文章，Optimization of therapeutic antibodies by predicting...治疗性抗体的优化需要大量的时间和资源，这主要是因为哺乳动物细胞中表达的全长抗体的低通量筛选（大约以千为单位），通常得到少量的优化前体。...本文中作者展示优化的抗体突变体可以从大量不同的抗体序列空间中经由深度学习预测抗原特异性来识别。 ?...，并筛选了针对人表皮生长因子受体2（HER2）的特异性文库。...本文作者展示了深度学习促进抗体工程和优化的强大能力。
研究背景 图1：抗体结构及其与抗原相互作用 抗体是由免疫系统产生的 Y 形蛋白质，用于标记或中和称为抗原的外来物质。如图1所示，抗体由两条相同的轻链和两条相同的重链组成。...CDR的氨基酸序列决定了抗体将结合的抗原。抗体设计主要就是设计其CDR区。在针对特定靶标设计优化的候选抗体时，会考虑抗体的许多天然特性，包括结合亲和力、结合特异性、稳定性、溶解度和效应器功能。...抗体结合亲和力是本文重点讨论的特性。 抗体数据集 为了评估和比较学习的表示和传统的抗体特征，作者为抗体结合预测任务准备了以下几个基准数据集。...无标签的序列数据 Pfam：Pfam是知名的精选蛋白质家族数据库，其中包含单个蛋白质结构域的氨基酸原始序列。...OSA(Observed Antibody Space)：数据库是一个收集和注释免疫组库以用于大规模分析的项目。它包含来自超过 75 项研究的超过 10 亿个原始抗体序列。
数据量的不足和生物平台的差异使得开发能够预测抗体行为(实际商业开发步骤中)的监督模型具有挑战性。但是在一般蛋白质行为建模方面的成功和早期的抗体模型表明了这种可能性，特别是由于抗体有一个共同的折叠。...在微孔板中的批量吸收实验和由液体处理机器人进行的小型化柱子运行可用于筛选许多树脂和缓冲液条件，所需的蛋白质材料比台式色谱法少得多。...抗体空间的无监督模型，如生成对抗网络（GANs）和自动编码器，正被用来创建大型的、多样化的抗体库，以达到发现的目的，以及有意设计抗体集进行筛选和进一步学习下游的特性。...生成器可以在人类抗体库上进行训练，然后产生大型、多样化的合成抗体库，这些抗体在序列上是唯一的，但在其他方面与人类库抗体无法区分。这种抗体库生成方法允许使用迁移学习明确控制给定库中抗体的特性。...相比之下，抗体模型可以利用序列和结构的大量保守性。如此多的抗体序列是保守的，即使是跨物种抗体也显示出很强的比对特征，例如骆驼VHH结构域和人类VH结构域。
非特异性蛋白靶向思路二：PAC 分子 这是一种采用了抗体偶联药物 (ADC) 技术的分子，这种将 PROTAC 与 ADC 结合的技术也被称为抗体 PROTAC 复合物 (PAC)。...PAC 由 ADC linker 和 PROTAC 分子组成，PAC 与抗体偶联。与 PROTAC (不偶联 Ab) 相比，PAC 偶联抗体之后更加显著降低雌激素受体-α (ERα) 水平。
然而，通用的“基础”PLMs在预测抗体方面的性能有限，这是因为抗体的高变异性区域不符合模型所依赖的进化保守原则。...在现代治疗中，抗体一直是最有希望的药物候选物之一。这种治疗成功得益于抗体的显著结构多样性，使其能够识别极其广泛的潜在靶点。这种多样性源于其高变异性区域，这些区域对于抗体的功能特异性至关重要。...抗体结构预测 表 1 作者将结构预测视为AbMAP中的模板匹配任务：在抗体模板数据库中搜索与查询抗体在结构上最相似的样本。...作者从AbMAP训练期间的SAbDab结构集构建了模板数据库；重复使用这些样本使作者能够对SABDab中剩余的结构进行评估。作者首先应用CD-HIT去除具有大于70％序列相似性的模板条目。...突变变异预测 图 3 计算机辅助的抗体建模在低频率抗体设计和优化中具有关键应用。
AbiLeap™发现引擎是建立在迄今为止最大的抗体-抗原相互作用数据库之上的人工智能平台，汇集了五年多的发现数据，并结合了公共和私有数据源。...Ability联合创始人兼首席执行官Giles Day说：“我们看到了对新一代抗体和模式的需求，因为仅仅结合、阻断或激活单一受体不足以达到治疗效果。...Amplitude Ventures联合创始人兼合伙人、特许金融分析师Dion Madsen说：“我们专注于解决下一系列复杂的生物学难题，其中之一就是解决靶向、非组织毒性问题，这一问题限制了抗体疗法的应用...利用人工智能等最新技术开发抗体将巩固魁北克省在这一领域专业技术的领先，而这一领域对于治疗各种类型的癌症以及其他疾病至关重要，这些疾病每年都影响着许多魁北克人。”...其强大的AbiLeap™发现引擎将大规模并行、持续学习的人工智能与广泛的抗原-抗体相互作用数据库相结合，生成全人源、基于IgG的多特异性抗体，具有极佳的选择性和亲和力。
科学家已经证明，生成式人工智能（AI）可以快速获得效价更强的病毒（如SARS-CoV-2和埃博拉病毒）抗体序列，为耗时费力的抗体筛选提供了捷径。...Kim表示，许多建议的抗体改变发生在与其靶标相互作用的蛋白质的区域之外，这通常是抗体工程努力的焦点。他补充说：“该模型正触及到一些信息，即使是抗体工程领域的专家通常也难以理解。...但她补充说,许多研究人员希望生成式AI不仅能简单地改进现有的抗体，还能完全创造出新的抗体来结合既定的目标。...Nabla Bio的联合创始人Surge Biswas说，这种能力可以帮助研究人员开发针对其他抗体设计方法难以作用的分子靶点的药物。...我们使用语言模型指导亲和力成熟化对七种抗体进行了进化，仅在两轮实验室进化中对每种抗体筛选获得了20个或更少的变体，将4种临床相关的高度成熟抗体的结合亲和力提高了7倍，将3种未成熟抗体的结合亲和力提高了160
Bavencio是一种人类抗程序性死亡配体-1（PD-L1）抗体，已被批准用于多种临床适应症。...AU-007是首个利用人工智能设计并进入人体临床试验的人类IgG1单克隆抗体（参见 首个计算设计的抗体AU-007进入临床试验）。...关于AU-007 AU-007是一种经过计算设计的人类IgG1单克隆抗体，对IL-2的CD25结合部分具有高度选择性。...Aulos的首个临床候选药物AU-007 是一种通过计算设计的人类抗体，它利用IL-2的力量诱导肿瘤杀伤，同时限制了与这种有效途径相关的免疫抑制和毒性。...该公司由Biolojic Design和Apple Tree Partners (ATP)创立，由人工智能、抗体开发和癌症免疫疗法领域的先驱领导。
抗体的连接位置集中在 IgG1 和 IgG4 家族。...药物抗体比 (Drug-to-antibody ratio, DAR) 是抗体偶联药物的平均数量，是 ADC 的一个重要属性。...通过硫醇基团偶联：一般来说，抗体不含游离硫醇，目前最常用的是人类 IgG1 抗体，有 4 个链间二硫键和 12 个链内二硫键，传统方法需要用 TCEP、DTT 或者 2-MEA 还原剂将 4 个链间二硫键氧还原打开...药物抗体比 (DAR)：目前已经发展了很多测定 DAR 的方案，包括全抗体质谱法、分光光度计测试法和各种色谱方法 (包括但不限于 HPLC、UV/VIS 紫外/可见光光谱分析)。...Trastuzumab deruxtecan 是一种抗人表皮生长因子受体 2 (HER2) 抗体-药物偶联物 (ADC)。由人源化抗 HER2 抗体，酶促裂解的肽接头和拓扑异构酶 I 抑制剂组成。
该研究得到了包括Terpos和Kutsuna等人的验证，他们发现中度患者在患病60天后抗体含量开始下降，并且重度患者体内的抗体含量最终也会下降，只是时间比较晚一点。...导致上述矛盾结果的原因主要有两个： (1) 首先是不同研究中使用不同方法来定量新冠抗体。在发现抗体快速减少的研究中，他们测量了刺突抗体的抗受体结合域，这个具有更高的特异性。...很不幸的是，那些报道新冠抗体仍然维持较高浓度的研究多是采用这种光密度读数的方法。 (2) 另一个因素是不同研究之间参与者的组成不同。在疾病严重程度不同的人群中，抗体衰减的程度可能有所不同。...大量研究发现，与轻中度感染者相比，一些重症患者的抗受体结合域抗体水平高得多，这说明在重度感染的患者体内新冠抗体的含量能长期维持较高浓度。...在米老鼠看来，现在的一系列研究都证实了感染程度越重，患者体内抗体维持的时间越长，但是这种维持也不是长久的。对于轻中度患者而言，体内高抗体浓度可能只能持续60~120天，保守点说也就只能维持60天。
抗体大家都不陌生，小 M 前期已经为大家介绍过抗体的相关知识及如何选择 (详见往期推文：官宣! MCE 迎来了一位新成员——抗体)。...近期，一篇发表 Nature Reviews Cancer 的文章带我们全览了抗体药物，根据结构和功能机制，抗体疗法可分为三种主要形式：单特异性抗体、双特异性抗体以及与有效载荷（如药物、毒素或放射性同位素...癌症靶向抗体使用 IgG 同种型来利用这种延长的半衰期，并且通常每 21 天给药一次。大多数 FDA 批准和 EMA 批准的抗体以及正在开发的抗体都采用单特异性 IgG 抗体形式。...抗体与癌细胞结合通过多种机制导致癌细胞死亡。每个 IgG 抗体亚型都为抗体提供不同的效应功能，募集和激活免疫效应细胞诱导细胞毒性。...MCE 提供 1600+ 在严格质量控制流程下生产的抗体抑制剂产品，包括：单克隆抗体、双特异性抗体、融合蛋白、大鼠/小鼠体内抗体、同型对照抗体等，产品具有高纯度、低内毒素、高活性等特点，满足细胞水平、分子水平及动物水平的各种实验要求
近期，在深度生成方法方面的进展使得抗体序列和结构的共同设计成为可能。该研究致力于解决一个挑战：定制抗体中高度变异的互补性决定区（CDRs），以满足开发性要求。...作者将属性指导整合到使用扩散概率模型的抗体设计过程中。这种方法允许在考虑溶解度和折叠稳定性等关键属性的同时，根据抗原结构条件化地设计CDRs。 抗体是免疫系统对抗病原体时产生的Y形蛋白质。...这些方法相较于基于序列的方法的一大优势在于，它们能够在生成过程中同时考虑抗原表位和抗体框架结构，这对亲和力优化非常有用。除了抗体的抗原靶向性能外，其开发性属性对于治疗性开发至关重要。...这些属性对于确保抗体能够制造并适用于临床应用至关重要。尽管现有方法部分地优化了抗原靶向属性，但开发性参数的整合仍是一个开放且关键的挑战。...因此，在本研究中，作者使用基于属性条件化的扩散概率模型来设计抗体，以生成CDR环的新序列和结构。 模型设计 图 1 作者的工作基于使用扩散模型进行抗体序列和结构共同设计的现有方法。
抗体语言模型是利用大规模机器学习技术，特别是自监督学习方法来理解和预测抗体序列的特性和功能的计算模型。...这些模型通过分析抗体的氨基酸序列，尝试学习抗体序列数据中的模式和关联，类似于自然语言处理技术在文本数据上的应用。...人体的抗体库极其丰富，包含高达1018种独特抗体，远超地球上所有物种的蛋白质总数。这些抗体通过B细胞的体细胞基因重组形成，涉及不同基因片段的组合。...通过这些发现，研究揭示了使用成对抗体序列数据训练AbLMs在理解和预测抗体特性方面的巨大潜力。...第一个任务，训练了大约20,000对配对抗体（每个类大约10,000个），是将针对几个健康捐献者的记忆B细胞库中随机选取的抗体与CoV特异性抗体进行二分类。
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