例如，我们的客户可能观察到一种植物对某种毒性物质的反应是S形的。因此，我们需要一个S形函数来拟合我们的数据，但是，我们如何选择正确的方程呢？
今天为大家介绍的是来自Vanessa Smer-Barreto，Juan Carlos Acosta和Diego A. Oyarzún的一篇机器学习药物应用的论文。细胞衰老是与衰老和多种疾病过程有关的反应，包括癌症、2型糖尿病等。尽管对靶向消除老化细胞的兴趣不断增加，但由于缺乏良好表征的分子靶点，我们目前仅知道少数几种抗衰老药物。在这里，作者报告了使用机器学习算法在仅使用已发表的数据进行训练的情况下，发现了三种抗衰老药物。作者通过计算筛选了各种化学库，并在多种衰老模式下验证了银杏素、北风茶素和夹竹桃甙在人类细胞系中的抗衰老作用。
今天介绍中国科学院上海营养与健康所李虹团队在Briefings in Bioinformatics上发表的一篇论文，该文对深度学习药敏预测算法进行了综合评测。文章系统地评估了深度学习方法在预测癌细胞系和患者药物反应方面的性能，为用户根据自身需求和数据特点选择恰当的预测模型提供指导，同时为构建新的计算模型指引方向。
原文链接：http://tecdat.cn/?p=7637 本文讲解了使用PyMC3进行基本的贝叶斯统计分析过程. # 导入 import pymc3 as pm # python的概率编程包 im
今天为大家介绍的是成都赜灵生物医药科技有限公司/四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室陈俐娟教授团队在Journal of Chemical Information and Modeling上发表的文章Local Scaffold Diversity-Contributed Generator for Discovering Potential NLRP3 Inhibitors。成都赜灵生物医药科技有限公司成立于2019年，是一家专门从事创新药物研究及产业化的生物医药科技公司，构建了完整的新药研发体系，自主研发能力覆盖创新药物的靶点研究与机理验证、人工智能分子设计、临床前评价、CMC研究、临床方案设计与执行、新药注册等各个环节，打造了具有特色的创新药物发现平台。目前公司已获得5张临床试验批件，其中获美国FDA临床试验批件1张。成都赜灵建立了差异化并具有市场竞争力的丰富研发管线：1、治疗血液系统淋巴瘤化药Ⅰ类新药注射用甲磺酸普依司他；2、治疗骨髓纤维化Ⅰ类新药马来酸氟诺替尼；3、治疗自身免疫性疾病炎症性肠病（IBD）和类风湿关节炎（RA）的选择性JAK3小分子抑制剂药物ZL-82。公司核心品种甲磺酸普依司他和马来酸氟诺替尼在临床上已初步显示出良好的临床疗效，具有成为Best-in-Class和First-in-Class药物的潜力。
本文讲解了使用PyMC3进行基本的贝叶斯统计分析过程. （ 点击文末“阅读原文”获取完整代码数据******** ）。
Network-based prediction of drug combinations
肿瘤药物敏感性基因组学数据库（Genomics of Drug Sensitibity in Cancer，GDSC）由英国桑格研究院开发，收集肿瘤细胞对药物的敏感度和反应数据。癌基因组的变异会影响临床治疗的效果，不同的靶点对药物的反应也有很大不同。因此这类数据对于发现潜在的肿瘤治疗靶点十分重要。
Chen YC. Beware of docking! Trends Pharmacol Sci. 2015 Feb;36(2):78-95. doi: 10.1016/j.tips.2014.12.001. Epub 2014 Dec 24. Erratum in: Trends Pharmacol Sci. 2015 Sep;36(9):617. PMID: 25543280.
DDR1 主要包括 DDR1a、DDR1b、DDR1c、DDR1d 和 DDR1e 五个亚型，亚型的不同主要是由跨膜激酶蛋白的 mRNA 选择性剪接所导致，而 DDR2 至今尚未发现其它亚型。DDRs 在人和小鼠组织中表达广泛，涉及细胞形态的形成、分化、增值、黏附、迁移和侵袭。大量的研究表明，DDR1 和 DDR2 是多种炎性细胞因子分泌的关键介质 [1-3] ，在多种炎症性疾病中失调，如动脉粥样硬化、骨关节炎、器官纤维化。胶原诱导的 DDR1b 的激活可以显著促进巨噬细胞在炎症反应过程中产生白细胞介素 8( IL-8 )、巨噬细胞炎性蛋白 1α (MIP-1α) 和单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1)。DDR1 敲除的小鼠可以降低脂多糖（LPS）诱导的趋化因子分泌，并使死亡率降低。小分子 DDR1 抑制剂可以减少炎性细胞因子的释放，在小鼠炎症模型中明显的治疗效果。
柏林自由大学Chuanxiong Nie、Rainer Haag、Anil Kumar Sahoo和马普所Gergo Peter Szekeres通过研究发现，带负电荷的聚硫酸盐可通过静电作用与SARS-CoV-2的spike蛋白进行结合以阻断宿主对SARS-CoV-2的摄取。
Rapamycin(Sirolimus) 是一种特异性的 mTOR 抑制剂，IC50 为 0.1 nM。
美国华盛顿大学的David Baker教授研究组的Parisa Hosseinzadeh开发了一种新型的基于结构从头设计环状多肽的通用方法，该方法利用了已知与感兴趣的靶表面结合的分子中的官能团作为锚，使用Rosetta软件中的广义运动闭环方法围绕该官能团构建环肽。成功设计出高活性的环肽结合剂。相关工作于2021年6月7日发表在Nature communications期刊上，名为“Anchor extension: a structure-guided approach to design cyclic peptides targeting enzyme active sites”。他们将这种设计方法命名为“anchor extension”。并使用该方法设计出针对组蛋白去乙酰化酶(HDAC2和HDAC6) 设计了IC50为9.1nM以及4.4nM的两个高活性环肽分子，相对原始的化合物分子活性提高了近1000倍。
今天带来的是美国诺华生物医学研究所和热带疾病研究所发表在Nature Machine Intelligence上的Design of potent antimalarials with generative chemistry。生成建模的最新进展允许通过深层神经网络设计新的化合物，例如一种神经网络模型JT-VAE(the Junction Tree Variational Auto-Encoder)擅长提出化学有效结构。在这里，研究人员在JT-VAE的基础上构建了一种生成建模方法JAEGER，用于寻找具有所需生物活性的新型化学物质，并且还使用JAEGER设计了抑制疟疾的化合物。
那么，比较权威的资源一般就是Cancer Therapeutics Response Portal (CTRP) 和 Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC)
今天给大家介绍的是利物浦大学的Yash Khemchandani等人发表在Journal of Cheminformatics上的论文“DeepGraphMolGen, a multi-objective, computational strategy for generating molecules with desirable properties: a graph convolution and reinforcement learning approach”。作者将产生具有期望相互作用性质的新分子的问题作为一个多目标优化问题来解决。由于实验获得的性质分数被认为具有潜在的总误差，作者对交互绑定模型采用了鲁棒损失，然后使用基于图卷积策略的强化学习进行优化。此外，作者还成功地将他们的方法扩展到使用多目标奖励函数。
混合谱系白血病 (Mixed Lineage Leukemia，MLL), 因其具有化疗效果差、易复发、预后生存期短等特点，引起了科学家们的广泛关注。Chowdhury T 等[1]，研究发现 MLL 基因重排与 79% 的婴幼儿白血病发生相关。成年人中，因 MLL 基因重排导致的急性髓系白血病(AML) 中的发生率约为 10％。如此高的发病率，使得深入研究 MLL 白血病的发病机制，对于白血病的防治有着至关重要的作用。
2022年5月18日，瑞典皇家理工学院计算机科学系的N. Arul Murugan等人在Drug Discov Today发表文章，介绍了药物发现如何从基于机器学习和深度学习的评分函数中获益，并介绍了一些经过实验验证的案例。
急性淋巴细胞白血病（ALL），是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病，通过其细胞株的培养可以获得大量淋巴细胞，为免疫治疗的研究提供了重要的原材料。同时，由于其恶性增殖的特质，ALL细胞在肿瘤研究中也具备极高的价值，近年来获得了大量的关注。
研究人员利用单粒子低温电子显微镜在近原子分辨率下观察了 HIV 整合酶链转移酶抑制剂 (INSTI) Dolutegravir (DTG) 和 Bictegravir (BIC) 的作用方式。整合酶中 Q148H/G140S 氨基酸取代使 INSTI 临床失效，扰乱了酶活性位点的镁离子最佳配位。二代化合物化学支架介导的与蛋白质骨架的相互作用，对拮抗包含 Q148H 和 G140S 突变的病毒至关重要。该研究结果揭示了与镁离子的结合是 INSTI 药效团的一个基本弱点，被病毒利用以产生抗药性，并为开发此类抗 HIV/AIDS 治疗药物提供了结构框架。
问题类型1：参数估计 真实值是否等于X？ 给出数据，对于参数，可能的值的概率分布是多少？ 例子1：抛硬币问题 硬币扔了n次，正面朝上是h次。 参数问题 想知道 p 的可能性。给定 n 扔的次数和 h 正面朝上次数，p 的值很可能接近 0.5，比如说在 [0.48，0.52]？ 说明 参数的先验信念：p∼Uniform(0,1) 似然函数：data∼Bernoulli(p) import pymc3 as pmimport numpy.random as nprimport numpy as
药物敏感性分析是生信数据挖掘常用的技能之一，目前做药敏分析最常见的就是两个R包：pRRophetic和oncoPredict。
在第一期的GDSC数据总览中，我们根据数据库的模块进行总体的介绍。今天我们再深入了解GDSC所包含的数据及其获取的方法，也就是GDSC的数据下载模块。
Structure-Based Identification of Naphthoquinones and Derivatives as Novel Inhibitors of Main Protease Mpro and Papain-like Protease PLpro of SARS-CoV-2
现在可以尝试一下理解药物预测的原理啦，首先我们看看仅仅是相关性，能不能搞定药物预测！
首先说抗体，这是免疫细胞分泌的蛋白质，每种不同的抗体负责识别一种外来入侵物(又叫抗原)的特征。
2006 年，日本科学家山中伸弥等人利用四个转录因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc）将小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）和成体成纤维细胞重编程为诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）[1]，iPSCs 和胚胎多能干细胞（embryonic stem cells, ESCs）一样，具有自我更新的能力，在体外可以长期扩增，并能够分化为三个胚层的组织和细胞。这一研究成果使得重编程的研究工作如火如荼。
今天介绍2020年1月30日发表在Nature Biotechnology上的评论，作者为Relay Therapeutics公司的Walters和Murcko，该论文评价了当前几种基于AI的药物生成模型存在的问题。同时，该期刊同期发表了Insilico Medicine的CEO Alex Zhavoronkov 和多伦多大学Alán Aspuru-Guzik对于该评论的回复。
EC0489 是一种叶酸和去乙酰长春碱酰肼的偶联物，是叶酸受体(FR)的高亲和力配体。
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说到 ALK (间变性淋巴瘤激酶, Anaplastic Llymphoma Kinase) ，我们第一反应是什么？ 没错，是癌症，Alk基因在不同类型的癌症中经常发生突变，在致癌驱动因素中有着相当重要的地位，但是 ALK 其他方面我们还知之甚少，这篇新的报道揭开了 ALK 鲜为人知的一面。
目前针对非小细胞肺癌最有效的手段是个体化靶向治疗，常见的靶点有 C-met、ALK 和 EGFR。有研究表明 [1],在非小细胞肺癌患者体内,表皮生长因子受体（EGFR）的突变最为常见，其中约 30%~40% 的亚洲 NSCLC 患者在确诊时携带 EGFR 突变，尤其是无吸烟史的中年女性。因此，EGFR 抑制剂成为肺癌治疗的最大研究热点之一。
数字实现硅农大方向可分为前端后端或中端后端，再细分可分为综合、DFT、形式验证、PR, PV, PI, STA 等，细分之后各工种缝扣子的缝扣子，挂衣领的挂衣领，相互有了差别，但是不论哪一个工种，都会涉及到一个词叫DRC: Design Rule Check.
今天为大家介绍的是来自Martin A. Walsh， David I. Stuart和Payel Das的一篇关于药物发现的论文。对于新出现的药物靶点蛋白，药物抑制剂的发现是具有挑战性的，尤其是当目标结构或活性分子不为人所知时。在这里，作者通过实验证实了一个大规模训练的深度生成式框架在蛋白质序列、小分子和它们之间的相互作用上的广泛适用性。
背景：目前大多数关于非小细胞肺癌（NSCLC）预后模型构建的研究仅涉及批量RNA-seq数据，而没有整合单细胞RNA-seq（scRNA-seq）数据。此外，大多数预后模型都是由预测基因构建的，忽略了其他预测变量，如临床特征。
BI-671800 是高特异性的、有效的前列腺素 D2 受体 (DP2/CRTH2) 的拮抗剂，其对人和小鼠 CRTH2 转染细胞中 PGD2 结合CRTH2 的 IC50 值分别为 4.5 nM 和 3.7 nM。有治疗哮喘的潜能。
在 2018 年 9 月 20 日刚刚发表的 Cell 期刊上，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员通过使用小鼠和人类临床样本，发现 caspase-2 作为一种蛋白裂解酶，是影响 NASH 生成的一个关键驱动因素。通过鉴定 caspase-2 的关键作用，他们认为这种酶的抑制剂可能提供一种有效的方法来阻止导致 NASH 的致病进展，甚至可能逆转这种疾病的早期症状。该论文标题为“ER Stress Drives Lipogenesisand Steatohepatitis via Caspase-2 Activation of S1P”。
■ TGF-β 信号通路可分为两大类：经典/Smad 依赖和非经典/Smad 独立途径
听说“类器官”和“单细胞分析”技术比较火，小编也来凑个热闹。最近，Nature Cell Biology 刊登的题为 Quantifying single-cell ERK dynamics in colorectal cancer organoids reveals EGFR as an amplifier of oncogenic MAPK pathway signaling 的研究，作者团队通过 ERK 生物传感器 EKAREN5 监测结肠直肠癌 (CRC) 类器官中的单细胞 ERK 水平动态变化，揭示了有致癌突变的 MAPK 通路信号中，上游的 EGFR 是关键的信号放大因子。该研究用到了类器官和单细胞分析技术，还涉及了 MAPK 这条复杂的信号通路。
不管在多么复杂的生物体中，细胞固有一死。这些细胞生的时候有没有夏花那样绚烂我们不知道，但是死的时候，的确各有各的“绚烂”。目前已经描述的细胞死亡方式有十几种，包括调节性细胞死亡如细胞凋亡、焦亡、坏死性凋亡、铁死亡、Entosis、NETosis、Parthanatos、溶酶体依赖性细胞死亡、自噬依赖性细胞死亡、Alkaliptosis、Oxeiptosis 以及意外细胞死亡的细胞坏死。
尽管检查点阻断是治疗肝细胞癌 (HCC) 的一种有前途的方法，但尚未确定预期会出现反应的患者亚群。T 细胞介导的肿瘤杀伤 (TTK) 是免疫检查点抑制剂治疗的基本原理。
JAK-STAT 信号通路在进化上是保守的。它由配体 (细胞因子)-受体复合物、JAKs 和 STATs 组成。JAK 家族的 4 个成员分别为 JAK1-3 和 TYK2。STAT 家族成员分别为：STAT1,STAT2, STAT3, STAT4, STAT5 (STAT5A和 STAT5B), 和 STAT6。
今天为大家介绍的是来自Giosuè Costa团队的一篇论文。SARS-CoV-2主蛋白（Mpro）是病毒复制的关键酶，被认为是治疗COVID-19的有吸引力的药物靶点。在这项研究中，将虚拟筛选技术和体外实验相结合，从大约8000种FDA批准的药物中筛选出了新型Mpro抑制剂。对接分析突出显示了17个有前景的最佳候选药物，从生物学角度对它们的Mpro抑制活性进行了表征。其中，有7种头孢菌素和口服抗凝药贝曲沙班能够在微摩尔范围内阻断酶活性，且在测试的最高浓度下没有细胞毒性影响。在评估与研究配体结合相关的Mpro残基的保守程度后，评估了这些配体对SARS-CoV-2复制的影响。贝曲沙班影响SARS-CoV-2复制的能力，与其抗血栓作用相关，可能为其在治疗住院COVID-19患者中的可能应用铺平了道路。
AG-825 是一种选择性、ATP竞争性，抑制酪氨酸磷酸化的 ErbB2 抑制剂，其 IC50 值为 0.35 μM。AG-825 具有抗癌活性。AG825 能明显加速人中性粒细胞的凋亡。AG-825 是一种潜在的克服锰诱导的神经毒性或阿尔茨海默病 (AD) 发展的药物。
我们知道，当趋化因子与相应的受体结合后，可以控制免疫细胞在组织器官和循环系统中迁移路径，从而到达受感染部位并执行清除感染源、消灭异常增殖细胞、促进伤口愈合等功能。此外，趋化因子还参与胚胎期免疫系统、循环系统和中枢神经系统的形成和发育[1]。
NVIDIA于2020年在IEEE Micro上刊出了一篇题为 “Accelerating Chip Design with Machine Learning”的文章。该文章总结了NV在AI for EDA领域做的研究工作，包括设计空间探索、功耗分析、可布线性预测、模拟芯片设计等，并提出了AI 辅助芯片设计的一些愿景。
近年来，随着人工智能技术开始广泛应用，大规模和超大规模逻辑复杂的人工智能（Artificial Intelligence）芯片设计需求日渐增加，后端物理实现在布局布线方面的挑战也随之而来。由于复杂的数据交互给传统的后端宏单元布局规划工作带来很大的挑战。在宏单元的摆放，绕线阻塞的评估和低功耗的实现等方面的难度越来越大，需要增加迭代次数来寻求最优方案，从而需要较长的设计周期。为了满足市场应用的需求，如何提高设计效率就成为AI芯片设计的一个重要课题。
Cat. No. : HY-116626CAS No. : 380623-76-7基质金属蛋白酶-9 (MMP-9) 在肿瘤的侵袭和转移过程中起着至关重要的作用。SM-7368 以浓度依赖性方式抑制 TNF-α 诱导的 MMP-9 mRNA 转录物和蛋白表达。SM-7368 强烈抑制 TNF-α 诱导的 NF-κB 活性，但不抑制 AP-1 活性。此外，SM-7368 对 TNF-α 诱导的 HT1080 人纤维肉瘤细胞系的侵袭也有强烈抑制作用。
今天给大家介绍的是浙江大学侯廷军教授团队发表在Nucleic Acids Research上的一篇文章“PROTAC-DB：an online database of PROTACs”。蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)是一种通过泛素-蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白的新型治疗技术，具有传统抑制策略无法比拟的优势。目前PROTAC的设计仍然是一个巨大的挑战，为了对PROTACs进行合理设计，本文提出了一个基于Web的开放式数据库PROTAC-DB，它集成了PROTACs的结构信息和实验数据。目前，PROTAC-DB已经囊括了1662个PROTAC、202个弹头(靶向目标蛋白质的小分子)、65个E3配体(能够招募E3连接酶的小分子)和806个Linker以及它们的化学结构、生物活性和理化性质。其中，PROTAC-DB详细提供了弹头和E3配体的生物活性以及PROTAC的降解能力、结合亲和力和细胞活性。PROTAC-DB可以通过两种常用的搜索方法进行查询：基于文本的(靶点名称、化合物名称或ID)和基于结构的。
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