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基因组深度学习模型很难很好地解释个体转录组的变异

随着深度学习的快速发展和用于训练的数据集的增长，最近在直接从参考基因组序列中预测基因表达水平、3D基因组折叠以及表观遗传特征，如转录因子结合、组蛋白修饰和染色质可及性等取得了成功。...这个结果表明，对于任何给定的模型，对于负相关基因的遗传效应的方向的错误预测并不是由于模型在建模这些特定基因或其对应的变异体方面存在困难，而是由于这些类型的模型对变异体的效应进行归因时存在噪声。...重要的是，作者发现，在给定基因的预测与观察到的表达之间，这四个测试模型在相关性的大小上更加一致，而不是在相关性的方向上（图2b），这表明它们在识别引起调控变异体方面比在这些变异体对表达的效应方向上更一致...然而，MPRA缺乏内源基因表达的复杂基因组和染色质环境，而即使采用当前的精细定位方法，也很难在eQTL研究中确定原因变异体，导致与原因变异体在连锁不平衡中的变异体效应大小估计没有生物学意义。...., Shuai, R., Baokar, P., Chung, R., Rastogi, R., Kathail, P., & Ioannidis, N. M. (2023).

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CSDN-markdown基本语法说明

MathJax是一款运行在浏览器中的开源的数学符号渲染引擎，使用MathJax可以方便的在浏览器中显示数学公式，不需要使用图片。这篇文章介绍如何使用LaTeX语法编写数学公式。...over 分母 例子：$\frac{a+b}{c+d}$　或　$1 \over 3$ 效果： a+bc+d　或　13 注意：对于\frac的方法，如果分子分母都是单个数，那么大括号{}可以省略，如：...---- 各种括号 ()、[]和|可以直接表示自己，而{}本来用于分组，因此需要用\{\}来表示自身，也可以使用\lbrace 和\rbrace来表示，其它括号见下面那个表。...有时候我们想要括号和分隔符显示的大点，比如上面例子中希望括号能把整个分数都包住，那么可以用\left和\right标记，实现自适应调整。...异体 异体 P P ϖ \varpi 异体 异体 R R ϱ \varrho 异体 异体 Σ Σ ς \varsigma 异体 异体 Φ Φ φ \varphi 异体 特殊字符 关系运算符 ±

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    咖啡因的摄入对于高风险帕金森病人群的研究

    之前的研究已经确定，特定的LRRK2变异，如G2385R、R1628P和S1647T，是亚洲人群中的风险因素。咖啡因一直以来都被研究其对PD的潜在保护作用。...人口统计 表 1 表 2 表 3 表 4 总共筛选了5100名受试者，其中228名（4.5％）因不完整的人口统计和暴露数据而被排除，384名（7.5％）因不完整的基因数据而被排除。...三个LRRK2变异体的风险基因型和突变基因型的频率已制表（表1）。G2385R的风险变异体携带者状态与PD显著正相关，R1628P的风险变异体携带者状态与PD显著正相关。...在咖啡因使用分层分析中，G2385R杂合子状态与PD显著相关，在摄入咖啡因者中和非摄入咖啡因者中都有观察到。R1628P的杂合子状态在摄入咖啡因者中与PD显著相关，但在非摄入咖啡因者中不显著。...在纯合携带者中，非摄入咖啡因者的PD几率比摄入咖啡因者更高，暗示了与咖啡因的相互作用（表3）。在基因型分层分析中，无论携带状态如何，咖啡因的使用都与三种风险变异体中的帕金森病几率降低有关（见表4）。

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    【Cell】有关生物大分子凝聚体以及液液相分离的知识汇总（六）

    表达变异体蛋白所观察到的表型可能不一定是由于相分离行为的改变，而可能是由于间接效应造成的。例如，可以想象表达变异体可能导致应激反应，而这可能会间接影响活细胞中凝聚物的形成。...如上所述，光遗传学提供了另一种在活细胞中操纵相分离的方法。 研究相分离的功能效应的另一个可能性是使用细胞提取物。使用提取物进行实验在帮助我们理解翻译和转录等基本细胞过程方面非常重要。...而其他的自组装过程（如蛋白质寡聚化）通常不会产生这种缓冲行为。在细胞中，过量的蛋白质可以储存在无膜小器官中，并在蛋白质水平下降时根据需要进入稀释相中。 3....越来越明确的是，许多在无膜小器官中发现的蛋白质能够在接近生理条件下发生LLPS，即使它们不是细胞中形成小器官所严格要求的。...新的序列对齐方法和基于序列协变的进化耦合的创新计算方法，适用于无序序列，将使我们更接近实现这一目标。

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    NatMed | 有源代码 | 多基因风险评分识别出不同类型的脂肪肝疾病

    与肝脏脂蛋白滞留一致，这些变异的携带者由于循环脂蛋白较低而患心血管疾病的风险较低。...Para_06 因此，我们生成了两个多基因风险评分（pPRS）：一个由变异体组成，这些变异体在肝脏甘油三酯含量和循环甘油三酯之间的关联不一致；另一个则是它们之间的关联一致。...对于基线测量的特征，我们使用腰臀比（WHR）而不是内脏脂肪（VAT）调整，因为后者在基线时不可用。...因此，如果两个独立的主要变异体在彼此 1 Mb 范围内处于连锁不平衡状态（r2 > 0.2），则它们被赋予相同的位点 ID（补充表 4）。 使用 Circos 绘制了环形曼哈顿图。...对于在任一复制队列中不可用的遗传变异，使用替代变异：在 UK Biobank 中与主要变异体在 1.5 Mbp 范围内具有连锁不平衡（R2 > 0.4）的变异体。

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    IF>10 家系研究 | OGDHL变异导致神经发育谱系疾病，表现为癫痫、听力与视力障碍等

    dOgdh-T2A-Gal4等位基因以及Gal4/UAS系统 先前的研究表明，dOgdh (dOgdh-T2A-Gal4纯合)的缺失导致了致死性，野生型dOgdh (dOgdhWT)的表达而不是携带与人...用dOgdh-T2A-Gal4等位基因测试OGDHL的8个新变异的功能 OGDHL变异体在神经元中的功能研究 在人类中，OGDHL主要在大脑中表达，而OGDH则无处不在地表达。...本研究克服了这一技术障碍，开发了一种策略，通过使用与目标基因的外显子-内含子连接互补的gRNA，选择性地针对基因组位点，而不是UAS转基因。...在UAS转基因中有效地靶向dOgdh的基因组位点，而不是dOgdh cDNA。...试验证实，携带OGDHL突变的SH-SY5Y细胞显示OGDHL蛋白水平下降，而不是OGDH蛋白水平下降。

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    小鼠同种异体胰岛移植和同源胰岛移植的单细胞景观

    1型糖尿病（T1DM）已经在临床试验中取得成功，但因免疫排斥反应，许多患者的胰岛移植物功能却在1-3年内而下降。...Method: 使用scRNA-seq来综合分析小鼠胰岛移植模型中的免疫异质性。 Results: 1）胰岛移植后7天移植物的免疫成分以T淋巴细胞和髓系细胞为主，尤其是同源移植物。...同源移植物和同种异体移植物中各种细胞分布、计数及比例（柱形图）； ### 本文使用的细胞marker marker_gene = c("Cd4",### CD4+ T cell...细胞的定位(免疫荧光) 图3.胰岛移植物中T细胞的定位(免疫荧光)：相较于同种异体移植物，同源移植物中的CD4+/CD8+ T细胞数量更多。...仅分析胰岛移植物细胞，缺乏对循环细胞的分析。在淋巴结、脾脏和PBMC上增加测序和/或FACS对于与移植物内的免疫群体和感兴趣的分子进行比较非常重要，以确保不是由于小鼠品系特异性差异。

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    Cell | 深度突变学习预测SARS-CoV-2受体结合域组合突变对ACE2结合和抗体逃逸的影响

    K417位点突变的循环变异体（例如Beta、Gamma和Delta + (B.1.617.2 + K417N)）以及水貂Y453F突变（Cluster 5）会降低这些1类抗体的中和作用。...虽然DMS在RBD单突变分析方面非常有效，但之前的几个循环变体（如Beta、Gamma和Delta）具有多个RBD突变，而Omicron及其亚系具有多达21个RBD突变（BA.1.12.1），因此迫切需要确定组合突变的影响...研究人员还设计了一个扩展版的2C文库，在417位和439位具有完全退化密码子（NNK），这些密码子在许多循环变异体中发生突变，并与抗体逃逸相关，得到的氨基酸理论多样性为（文库2CE）。...机器学习显示，一些抗体，如LY-CoV16和LY-CoV555，预计可以保持与大多数单一变异体的结合，但几乎失去与所有组合变异体的结合（图6B），而其他抗体，如REGN10987和LY-CoV1404，...作者使用机器学习模型来预测RBM-2中的抗体结合和逃避高距离组合变异体（图6D, E），揭示了几种抗体的不同水平的鲁棒性。 图6 确定抗体对合成RBD变体和突变谱系的鲁棒性。

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    软件界面中一些易混淆易用错的界面文案，以及一些约定俗成的文案约定

    撤销 / 撤消 推荐：在软件界面中推荐使用 “撤销”。应该逐渐淘汰“撤消”的使用。 实际：国产软件主要使用“撤销”，而国外软件的中文版本两者都有使用。...在 第一批异形词整理表 中对于 “账” 和 “帐” 的用法有一项相关的说明，明确 “账本”（zhàngběn）一词是普通话书面语中推荐的使用词形，而 “帐本” 是 “账本” 异形词。...注意，这是半个省略号 “…”，而不是三个点 “…”。无论中文还是英文都如此。 正在搜寻资料确认到底是什么。 后续操作指的是“需要提供额外的信息”。...而异体字： 异体字（variant forms of a Chinese character） 与规定的正体字同音、同义而写法不同的字。本规范中专指被《第一批异体字整理表》淘汰的异体字。...对于异形词，其不同的写法需要用在不同的场景中；对于异体字，则需要逐渐淘汰使用。

    17860

    变分自编码器

    在式(20.76)中,我们将第一项视为潜变量的近似后验下可见和隐藏变量的联合对数 似然性(正如EM一样,不同的是我们使用近似而不是精确后验)。第二项则可视为 近似后验的熵。...模型选择将概率质量置于模糊图像而不是空 间的其他部分的部分原因是实际使用的变分自编码器通常在 pmodel(x;g(z)) 使用高 斯分布。...如Theiset al. (2015) 和Huszar (2015) 指出的,该问题不是VAE特有的,而是与优化对数似 然或 DKL(pdata||pmodel) 的生成模型共享的。...一个特别复杂的VAE是深度循环注意写者 (DRAW) 模型(Gregor et al., 2015)。DRAW 使用一个循环编码器和循环解码器并结合注意机制。...还可以通过在VAE框架内使用循环编码器和解码器来定义变分RNN(Chung et al.,2015b) 来扩展VAE以生成序列。从传统RNN生成样本仅在输出空间涉及非确定性操 作。

    81520

    plink计算TagSNP和lead SNP的方法

    最近，星球里面有老师提问： 根据 LD≥0.25 的 r2，将 5Mb 区域 内数值高于阈值的多个 SNPs 进行聚类。一个聚类中 P 值最低的 SNPs 被确定为 lead SNPs。"...，我知道怎么计算R2,但是我不理解这个聚类怎么做的 我第一想到的是做block分析，后来又搜了一下clump的用法： clump命令用于聚类相关的SNP（单核苷酸多态性）或变异体。...在GWAS（全基因组关联研究）或其他类似的遗传关联研究中，当多个相邻的SNP显示出与某个性状或疾病相关的统计信号时，这些SNP可能是由同一因果变异体驱动的，或者它们之间存在某种连锁不平衡。...通过使用--block，用户可以将数据分成更小的部分，以便更有效地管理内存和计算资源。 总结来说，clump和--block在PLINK中扮演着不同的角色。...clump用于在GWAS结果中聚类相关的SNP，而--block则用于在数据分析过程中指定数据的块或区域。这两个选项各自满足不同的分析需求，并在不同的场景中使用。

    70710

    佛罗里达州2021年春假：用Wolfram语言根据2月COVID-19数据预测3月变化

    我们现在知道，16岁以下的儿童不会大量感染该病，不是该病传播的主要媒介。社会上的疏导行为都在不同程度的使用，目前全国各地的感染人数都在下降。...据信，这是由于免疫力的提高和非药物干预措施（NPIs），如社交距离和口罩的使用。 谚语“房间里的大象”（隐喻显而易见，却被忽略）是指SARS-CoV-2的几个新变种的出现，它们都具有不幸的特征。...例如，已发表的论文显示了基因组如何在沙贝科罗那病毒家族中的位置，但那些使用FCGR的论文并没有（据我所知）试图比较和/或聚类SARS-CoV-2的不同变体。...首先，对变异状态并不重要的噪声突变会对这些变异出现在3D图像中的位置产生一定影响。另外，每一个参考序列都是完美的分类也不是一定的。...我们在下面的树中利用了这一点。在这里，为了可读性，我们将变异体的数量减少了6倍（我已经翻阅了使用较少减法的树--但佛罗里达序列在变异体之间的聚类和相对分支长度并没有太大的变化）。

    47910

    文献解读-遗传病-第二十六期|《癫痫的临床特征、诊疗和KCNH5突变》

    在这项研究中，研究者发现并表征了KCNH5中的三个新生突变，这些突变可能导致在三名中国儿童中观察到的严重疾病。...测序流程测序数据分析部分，研究者使用Sentieon软件进行参考基因组比对、去重复、BQSR及变异检测。...截至2023年3月份，Sentieon已经在全球范围内为1300+用户提供服务，被世界一级影响因子刊物如NEJM、Cell、Nature等广泛引用，引用次数超过700篇。...文献讨论总结综上所述，除了KCNH5变异体c.962G > A（p.S321N）患者有癫痫发作而无合并症外，KCNH5变异体相关癫痫患者均伴有ASD或精神运动发育迟缓。...正如之前所报道的，KCNH5变异体c.980G > A（p.R327H）患者伴有癫痫发作和自闭症。研究中三个病例的癫痫发作在使用抗癫痫药物后都得到了很好的控制。

    13310

    知识扩展---遗传病基因检测与ACMG分级

    数据库的使用目前人类基因组中大量变异不断被发现, 且已被许多数据库广泛收录. 当临床实验室需要对某一变异进行分类并出具报告时, 可在已有的数据库及发表的文献中寻找到有价值的参考信息。...（2）最具致病性的3 '截断变异体下游的截断变异体时也必须谨慎。（3）对于剪接位点变异，该变异可能导致外显子跳跃、缩短或内含子物质，这是由于使用替代供体/受体位点或创建新位点的结果。...然而，如果变异存在于一般人群中，则需要一种统计方法来控制随机共发生。相比之下，发现cis的第二种变体虽然不是决定性的，但可以支持良性作用（BP2）的证据。...在隐性基因中鉴定的两个杂合变异体的致病性不确定的情况下，变异的顺式与反式性质的确定不一定提供关于任何一种变异的致病性的额外信息。...，如已被验证用于评估CFTR变异。

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    DeepMind 推出贝叶斯 RNN，语言建模和图说生成超越传统 RNN

    这种技术并不仅限于循环神经网络（RNN），还可以更广泛地应用于训练贝叶斯神经网络。...在这项工作中，我们将通过将贝叶斯方法用于训练，考察如何在 RNN 中增加不确定性和正则化。 ? 贝叶斯方法为 RNN 提供了另一种表达不确定性的方法（通过参数）。...变分推理后验的形式决定了不确定性估计的质量，从而影响着模型的整体表现。我们将展示如何在批次的局部调整（“锐化”）后验，提高 RNN 的性能。这种锐化使用基于批次的梯度来调整一个批次数据的变分后验。...将变分推理应用于神经网络时，这为高斯后验（Gaussian posterior）的典型假设提供了更灵活的形式，减小了方差（variance）。这种技术可以在其他变分贝叶斯模型中更广泛地应用。...第 4 节推导出了用于 RNN 的 Bayes by Backprop，而第 5 节描述了后验的锐化。第 6 节简要回顾了相关工作。第 7 节做了实验评估，最后在第 8 节进行讨论并得出结论。

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    深层学习为何要“Deep”（上）

    每一层代表不同的不同的物质层面 (如分子层)。而每层的W存储着如何组合上一层的物质从而形成新物质。 ...Uniform distribution）、Glorot 初始权重、He初始权、稀疏矩阵初始权重（sparse matrix） 2、梯度的计算 机器学习所处理的数据都是高维数据，该如何快速计算梯度、而不是以年来计算...到此所有数据的维度都已确定： 训练数据：input∈R87；label∈R120 权重矩阵：Wh1∈R1000x87；Wh2∈R1000x1000；Wo∈R120x1000 偏移向量：bh1∈R1000...；bh2∈R1000；bo∈R120 网络输出：output∈R120 数据预处理（preprocessing）：将所有样本的input和label处理成能够使用神经网络的数据，label的值域符合激活函数的值域...因为人脑中真正判断的不是是否“有机翼”、“能飞行”等细节现象，而是一个抽象概念。层数越深，这种概念就越抽象，所能涵盖的变异体就越多，就可以容纳战斗机，客机等很多种不同种类的飞机。

    91910

    PCAWG01 | 人类癌症基因组中体细胞结构变异的模式

    辅助实验：作者使用了4个体细胞结构变异调用者，最终的结构变异数据集包含≥2个调用者返回的事件，并通过基于图的共识方法进行了合并。在此分析中，作者仅考虑体细胞获得的结构变异，并排除体细胞逆转座事件。...简单的倒位事件在癌症中并不常见(图1d)，它们通常不会产生拷贝数增加，除非通过断裂-融合-桥环循环。...基因组中的重复序列，例如短而长的散布的核元件，可能是此类结构变异的底物，作者发现了富集了连接此类元件的结构变异的图(图5e)。...队列中其他结构变异和拷贝数变化超过50倍的其他配置也包括在其他类别中，包括循环，模板插入的链和桥(也按大小划分)，局部n跳跃和局部-远距离簇。...如先前对乳腺癌和卵巢癌的描述，BRCA1突变与小的串联重复标记显着相关；CDK12变异体可预测中型至大型串联重复序列的特征；BRCA2变异体与小缺失相关，并且还与包括染色体复合体的相互结构变异体特征相关

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