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J. Chem. Inf. Model. | 基于片段的药物设计和化合物结合评估的网络应用程序

今天为大家介绍的是来自John L. Kulp, III团队的一篇论文。基于片段的药物设计利用关于小化学片段如何以及以多大强度与蛋白质结合的数据,以构建新的药物分子。在过去的十年中,作者已经成功地在数十个临床前药物项目中使用了来自热力学的蒙特卡洛片段-蛋白结合模拟的片段数据。然而,由于模拟和设计工具的成本和复杂性,这种方法尚未为更广泛的研究社区所使用。作者开发了一个名为BMaps的网络应用程序,以大大简化的用户界面使基于片段的药物设计广泛可用。BMaps提供了对一个大型存储库(>550个)的蛋白质和数百个预计算片段地图、可药用热点和高质量水分布图的访问。用户还可以使用自己的结构或来自ProteinBank和AlphaFold DB的结构。BMaps在一个非常易于使用和自动化的网络应用程序中将传统工具与基于片段的设计相结合。

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Nat. Commun. | 利用常见的亚结构进行单步反合成预测

今天为大家介绍的是来自微软亚研院Fang Lei研究员的一篇关于回顾合成分析的论文。回顾合成分析是有着众多工业应用的有机化学中的重要任务。先前的机器学习方法利用自然语言处理技术在这个任务中取得了令人期待的结果,通过将反应物分子表示为字符串,然后使用文本生成或机器翻译模型预测反应物分子。传统方法主要依赖于字符串表示中的原子级解码,化学家很难从中获得有用的见解,因为人类专家倾向于通过分析组成分子的亚结构来解释反应。众所周知,某些亚结构在反应中是稳定的并且保持不变的。在文中,作者开发了一个亚结构级别的解码模型,通过完全数据驱动的方法自动提取产品分子中的常见保留部分。作者的模型在先前报道的模型基础上取得了改进,并且证明通过提高这些亚结构的准确性可以进一步提升其性能。

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J. Med. Chem. | FFLOM:一种基于流的从片段到先导化合物优化的自回归模型

今天给大家介绍浙江大学药学院侯廷军教授和康玉副教授团队、齐鲁制药合作在Journal of Medicinal Chemistry发表的一篇论文“FFLOM: A Flow-Based Autoregressive Model for Fragment-to-Lead Optimization”。该文提出了一种新的基于流(flow)的自回归模型FFLOM,可用于先导化合物优化任务中小分子的连接子(linker)和R基团设计,使用者可自定义待修改片段和生成长度,在保留优势区域及其构象的前提下对局部片段进行改进。在ZINC、CASF和PDBbind等多个测试集上的评估显示,FFLOM生成的分子在有效性、唯一性、新颖性和重现率指标上均表现良好;在片段连接、PROTAC设计、R基团生长和R基团优化四个实际应用案例中,不仅能够复现实验验证的基线分子,且能生成大量结合亲和力打分更优的新颖结构。

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JCIM | 使用片段链接预测网络设计PROTAC药物

今天为大家介绍的是来自Chu-Chung Lin团队的一篇关于药物设计的论文。药物发现和开发流程是一个漫长而复杂的过程,对于计算方法和药物化学家来说都具有挑战性,并且迄今为止无法通过计算方法解决。深度学习已在各个领域得到应用,并在制药行业的新药设计中取得了巨大成功。作者提出了一种名为AIMLinker的深度神经网络,以快速设计和生成具有意义的药物样蛋白酶靶向嵌合体(PROTACs)类似物。该模型从输入片段中提取结构信息并生成连接器以将它们结合起来。作者在模型中集成了过滤器,以排除通过蛋白质-蛋白质复合物引导的无法药用的结构,同时保留具有强大化学性质的分子。随后,通过分子对接,采用均方根偏差(RMSD)、相对吉布斯自由能(ΔΔGbinding)、分子动力学(MD)模拟和自由能扰动(FEP)计算作为测量标准,测试所提出模型的鲁棒性和可行性。所生成的新型PROTACs分子在与结合口袋相比,具有类似的结构信息且具有更高的结合亲和力,相较于现有的CRBN-dBET6-BRD4三元复合物。作者展示了利用AIMLinker设计PROTACs分子的方法的有效性,这些分子在化学性质上优于dBET6晶体构象。

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