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    Nat. Mater. | 利用机器学习和组合化学加速发现可电离脂质mRNA传递

    今天为大家介绍的是来自Robert S. Langer与Daniel G. Anderson团队的一篇论文。为了充分发挥信使RNA(mRNA)疗法的潜力,扩大脂质纳米粒子的工具库至关重要。然而,脂质纳米粒子开发的一个关键瓶颈是识别新的可离子化脂质。在本文中,作者描述了一种加速发现用于mRNA递送的有效可离子化脂质的方法,该方法结合了机器学习和先进的组合化学工具。作者从一个简单的四组分反应平台开始,创建了一个化学多样性的584种可离子化脂质库。作者筛选了包含这些脂质的脂质纳米粒子的mRNA转染效率,并使用这些数据作为训练各种机器学习模型的基础数据集。作者选择了表现最佳的模型来探查一个包含40,000种脂质的扩展虚拟库,合成并实验评估了其中表现突出的16种脂质。作者得到了脂质119-23,它在多种组织中的肌肉和免疫细胞转染中表现优于已建立的基准脂质。该方法促进了多用途可离子化脂质库的创建和评估,推进了精确mRNA递送的脂质纳米粒子配方的发展。

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    干货分享 | 脂滴?细胞器?-MedChemExpress

    脂滴(Lipid droplets, LDs)是一种呈球状的细胞器,也称为脂质体或油体。与其他细胞器不同,脂滴的表面是单层的磷脂膜,在哺乳动物细胞中,脂滴单分子膜的主要成分是磷脂酰胆碱(Phosphatidylcholine, PC),高达60%,其次是磷脂酰、磷脂酰肌醇等[1]。在磷脂膜上有超过 200 种不同的结构蛋白和功能蛋白定位于 LDs 的表面,如 DGAT2、Rab18、脂滴包被蛋白(Perilipin)和 CCT 等,调节 LD 内稳态和细胞内相互作用[2,3]。脂滴的核心是中性脂质,如三酰甘油酯(Triacylglycerols, TAG)和甾醇酯(Sterol esters, SE)等,沉积在脂滴中,在白色脂肪细胞中,TAG 主要以脂类酯的形式储存在脂滴中,而在类固醇细胞中,SE 是主要成分,此外,根据细胞类型的不同,许多其他内源性中性脂质如视黄醇酯、醚脂质和游离胆固醇也储存在脂滴核内[4]。

    02

    Molecular Psychiatry|青少年焦虑发作:一项机器学习预测

    最近对青少年的纵向研究报告了MRI与青春期前瞻性焦虑症状的相关性,而青春期是焦虑障碍发病的易感时期。然而,它们的预测价值尚未确定。通过机器学习算法进行个体预测可能有助于缩小与临床相关性之间的差距。采用随机森林、支持向量机和逻辑回归算法的投票分类器,评估感兴趣的灰质体积和心理测量学评分在检测前瞻性临床焦虑中的预测相关性。研究对象为年龄18 ~ 23岁的临床焦虑患者(N = 156)和健康对照者(N = 424)。提取Shapley值对特征重要性进行深度解读。对合并焦虑障碍的前瞻性预测主要依赖于心理测量学特征,达到了中等水平(受试者工作曲线下面积= 0.68),而广泛性焦虑障碍(GAD)的预测达到了相似的性能。仅就心理测量学特征而言,MRI局部体积并不能改善前瞻性合并焦虑症的预测性能,但它们改善了GAD的预测性能,其中尾状核和苍白球体积是贡献最大的特征之一。总之,在非焦虑的14岁青少年中,未来4-8年的临床焦虑发作可以个体化预测。心理测量学特征如神经质、绝望和情绪症状是汇总焦虑障碍预测的主要贡献因素。神经解剖学数据,如尾状核和苍白球体积,已被证明对GAD有价值,应纳入前瞻性临床焦虑预测。

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    第1篇:ATAC-seq的背景介绍以及与ChIP-Seq的异同

    ATAC-seq(Assay for Transposase-Accessible Chromatin with high throughput sequencing) 是2013年由斯坦福大学William J. Greenleaf和Howard Y. Chang实验室开发的用于研究染色质可及性(通常也理解为染色质的开放性)的方法, 原理是通过转座酶Tn5容易结合在开放染色质的特性,然后对Tn5酶捕获到的DNA序列进行测序。 真核生物的核DNA并不是裸露的,而是与组蛋白结合形成染色体的基本结构单位核小体,核小体再经逐步的压缩折叠最终形成染色体高级结构(如人的DNA链完整展开约2m长,经过这样的折叠就变成了纳米级至微米级的染色质结构而可以储存在小小的细胞核)。而DNA的复制转录是需要将DNA的紧密结构打开,从而允许一些调控因子结合(转录因子或其他调控因子)。这部分打开的染色质,就叫开放染色质,打开的染色质允许其他调控因子结合的特性称为染色质的可及性(chromatin accessibility)。因此,认为染色质的可及性与转录调控密切相关。 开放染色质的研究方法有ATAC-seq以及传统的DNase-Seq及FAIRE-seq等,ATAC-Seq由于所需细胞量少,实验简单,可以在全基因组范围内检测染色质的开放状态,目前已经成为研究染色质开放性的首选技术方法。

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    Nat Genet | 杨俊/岳峰团队合作揭示GATA3的遗传性非编码变异增加儿童急性淋巴细胞白血病风险的新机制

    越来越多的研究表明,遗传性胚系突变和体细胞基因突变都可能促进白血病的发生发展。体细胞基因畸变,包括突变、重排、插入和缺失等,已经被证明能够通过显著促进白血病前造血细胞的生存和增殖来驱动白血病的发生。然而,遗传性白血病的风险因素,尤其是那些在内含子或者基因间位点的非编码变异的在白血病发生发展中的作用,却没有得到充分的研究。尽管全基因组关联性研究(GWAS)已经确定了超过14个基因的常见变异与急性淋巴性白血病易感相关,但这些研究很少对分子机制进行研究。究其原因,大多数与疾病或性状相关的基因突变都定位于基因组的非编码区域,如如启动子、增强子和沉默子等。这些部位的遗传突变通过调节局部或远端的基因转录,从而在疾病的发生和发展中发挥重要作用。但是,由于增强子可以在远至100万个碱基对的上游或者下游,通过染色质环与目标基因相互作用,因此,如何确定目标基因成为研究非编码调控元件的主要挑战。

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