generalized-template-based graph neural network for accurate organic reactivity prediction 论文摘要 对化学反应性的可靠预测仍停留在知识渊博的合成化学家的领域...虽然一些机器学习方法已经显示出了有希望的结果，但目前大多数模型都偏离了人类化学家基于电子变化分析和预测反应的方式。...在这里，作者提出了一个名为LocalTransform的化学驱动图神经网络，它基于广义反应模板学习有机反应，描述反应物和生成物之间电子构型的净变化。...提出的概念大大减少了反应规则的数量，并展示了最先进的产物预测精度。除了广义反应模板的内置可解释性外，该模型的高分-准确度相关性允许用户评估机器预测的不确定性。
什么是状态反应? 状态反应是当应用程序(一组变量)的状态发生变化时，我们做某事(反应)。...我们分两步来完成: 创建一个“反应依赖项”(当变量发生变化时，我们会得到通知) 创建“反应状态”(基本上是依赖变量的集合 函数监视更改 要做到这一点，我们首先需要一个在反应性依赖项发生变化时执行的函数。...依赖类 我们可以将反应性依赖看作是一个变量，当它的值发生变化时通知它的订阅者。 它可以用一个初始值创建，因此我们需要一个构造函数 我们需要订阅一个函数来应对依赖项上的更改。...构建反应状态 这只是谜团的第一部分，也是更好地理解接下来会发生什么的主要必要条件。 总结一下:我们有一个反应性依赖项和一个监视函数，它们让我们能够在变量(依赖项)发生变化时执行一个函数。这已经很酷了。...但我们想更进一步，创建一个状态。
通过比较反应性肿瘤和非反应性肿瘤之间B细胞的转录差异，我们发现，在反应性肿瘤中富含的B细胞，在抗原处理和表达途径、干扰素（IFN）-γ反应和T细胞活化等途径中具有高度表达的基因。...相比之下，富含非反应性肿瘤的B细胞在B细胞活化、免疫球蛋白生成和幽默免疫反应的通路中表现出高度表达的基因（图3B和S3D）。...反应者比两个治疗组的非反应者（图3C和S3G）的基线Bfoc水平要高得多，我们的Pi分析也显示了Bfoc与有利的临床反应（图3D）的关联性。...巨噬细胞子集与TNBC肿瘤中CXCL13 +T细胞的连接 以单细胞/巨噬细胞隔间为重点，我们发现，与组合治疗组的响应者相比，无反应器表现出较高的巨噬细胞基线水平，在非响应器中富含的巨噬细胞高度表达SPP1...、TREM2、FN1和C3，而在响应者中富含的巨噬细胞则高度表达CXCL9、MMP9和PLA2G2D （5A）。
FOLR2+巨噬细胞是组织驻留的巨噬细胞，位于肿瘤基质中，高度表达FOLR2和MRC1。FOLR2+巨噬细胞很少浸润并位于血管周围微环境中。...与MDSCs样巨噬细胞不同，高度表达TREM2的TAM样巨噬细胞富集于CD8+T细胞浸润或耗竭的肿瘤组织中。...利用Cheng等人（5）收集的TAMs表达谱，我们首先比较了不同癌症类型TAMs中靶基因的表达水平（图2B），并观察到CXCR4、CSF1R和SIRPa在不同癌症类型的TAMs中高度表达，表明这些靶点可用于多种癌症类型...重要的是，与非癌组织相比，肿瘤源的LAMP3+DCs表现出更高的PD-L1表达，抗PD-L1治疗可以挽救LAMP3+DCs对CD8+T细胞的免疫抑制作用，提示LAMP3+DCs通过PD-L1/PD-1途径抑制...此外，作为cDC2和单核细胞之间的中间功能亚型，DC3高度表达TNFα（单核细胞）和IL23、IL12p70（cDC2）（37）。
结果显示，Cluster 12 高度表达TREM2基因，将这个细胞群命名为TREM2hiMφ (Mφ = macrophages)。...Cluster 6 (61.6% of all Mφ)高度表达免疫抑制蛋白 IDO1和炎症基因 (FCER1A, S100A12, APOBEC3A, SELL, 和CXCL10)，将cluster6命名为...Figure 2a-b 3.TREM2hi巨噬细胞中显著丰富的通路 接着是探索3类巨噬细胞亚群功能异质性与ICT反应结果相关性。他们发现每个巨噬细胞亚群都有特定的显著富集通路。...Supplementary Fig. 6 在TREM2hi Mφ中补体系统基因高度表达，包括补体C1q链（C1QA、C1QB和C1QC），C2和C3。...这些发现表明，在免疫治疗反应的背景下，黑色素瘤和基底细胞癌中的特征性基因表达发生类似的改变。
TCGA队列的PD-1、PD-L1、CTLA-4的表达水平与IRRS值之间的成两相关关系高度相关（Fig.3E）。...用28个免疫细胞特征进行GSEA研究，以阐明在肿瘤微环境中enriched和depeted的特征（Fig.3F）,在低IRRS亚型中高度表达的基因在多个T细胞特征中显示出显著的富集。...Fig.3G、H表示在低IRRS亚型中高度表达的基因在多种免疫相关功能中显著富集，如免疫耐受性、免疫记忆、淋巴细胞计数、B淋巴细胞亚群、淋巴细胞亚群和T淋巴细胞辅助诱导剂。...进一步分析表明，与稳定或进展性疾病患者相比，完全或部分反应患者的IRRS值显著降低（Wilcoxon test）（Fig.5D）。 还验证了IRRS值在预测癌症患者的免疫治疗反应方面的有效性。...最后通过IMvigor210和GSE91061队列中的时间依赖性ROC分析来评估IRRS值，以评估其在免疫治疗中的预测潜力。
三个肌腱成纤维细胞簇高度表达的I型胶原蛋白（Col1a1和Col1a2----原纤维细胞外基质（ECM）的基本构成）。...由于最大的簇0（n = 255）主要由P7肌腱细胞和高度表达的胚胎基因Pbx4组成，因此该组为未成熟的细胞簇。...神经元细胞（簇5（n = 31）高度表达神经元标志物Sox2 和 Nrgn，GO富集到了“神经发生调节”的生物过程。...还高表达早期腱细胞的代表性标志物Scx，Mkx和Tnc。亚簇2和亚簇3高度表达的间充质干细胞标记物，如Thy1（Cd90），Cd44和Ly6a（Sca-1）。...亚簇2也高度表达肌腱标志物Nes，因此被指定为Nes TSPCs。亚簇3显示出内皮标志物（如Cd34和Pdgfra）的高表达，因此被注释为内皮簇。
在软组织肉瘤、黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌和其他肿瘤中，B 细胞和成熟 TLS 的存在比 T 细胞更准确地预测了对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的治疗反应和存活率癌症类型。...通过关注 TLS 及其附近，展示了 B 细胞在不同成熟阶段的存在，支持 B 细胞反应的产生。...MZB1 是浆母细胞特征的一部分，在 PC 中高度表达。...IGHM 几乎只在 TLS 区域表达，增强了 TLS 内非转换 B 细胞的存在，而 IGHG1、IGHA1 和 pan Ig（IGKC 和 JCHAIN 的几何平均值）基因在 TLS 区域高度表达，but...图 4.
特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性肺部疾病，以进行性和不可逆的肺部瘢痕形成为特征。...IPF发病机制的最新进展揭示了复杂的基因-环境相互作用是关键的病理生理驱动因素.结果1、健康和IPF人肺的空间转录组图谱（Visium）数据反卷积识别结构和细胞类型，非负矩阵分解（NMF），每个因子都由共变基因的表达驱动...与肺泡功能和免疫反应相关的基因（如SFTPA2、SFTPC和SLPI）在C0中的表达低于其邻域环境。...预测的配体载脂蛋白E（由APOE编码）在巨噬细胞集群中高度表达，暗示了邻近巨噬细胞群体的单核细胞来源和m2样谱）。结果5、肺纤维化小鼠模型的空间转录组学研究BLM小鼠模型是最成熟的肺纤维化临床前模型。...小鼠肺纤维化基因表达及细胞组成的比较分析再生特征揭示了小鼠BLM诱导的纤维化中不同的上皮反应（NMF分析）结果6、纤维化微环境的Translation人IPF和小鼠BLM模型的反应对比。
图2 02 功能富集 GO富集分析表明，这些差异表达的焦亡相关基因主要与细胞因子产生的正式调节和对细菌的防御反应有关。...得分越高，PAAD患者的预后越差（图4C）。IL18、CASP4、GSDMC 和 NLRP2 在高危组中高度表达，NLRP1 在高风险组中表达低（图4D）。...图4 Kaplan Meier曲线显示，高危组患者的预后较差（图4B）。时间依赖性ROC分析显示，OS在1年时的预后准确性为0.673，3年时为0.768，5年时为0.790（图4E）。...IL18、CASP4、GSDMC 和 NLRP2 在高危组中高度表达，NLRP1 在高风险组中表达较少。 Kaplan Meier分析表明，低危组和高危组的存活率差异显著，这与训练集中的结果一致。...然后通过PubChem网站可视化这4种小分子化合物的3D构象（图6B，D，F，H）。这些小分子化合物可能是PAAD潜在的分子化疗化合物。
验证集为E-MTAB-4321数据集，包含460种非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）的转录组数据和无进展生存信息。...通过以基质细胞为参考推断大规模CNV，将恶性细胞与总上皮细胞区分开来，并且由于其高染色体不稳定性，88.3%的上皮细胞被鉴定为恶性细胞（图4G）。...APOBEC3B在正常上皮细胞和M-C1中几乎不表达，但在M-C2和M-C3中高度表达（图4J）。 图4 作者进行了伪时间轨迹分析来描述上皮细胞的进化，箭头指示了推定的发育方向（图4K）。...其中3表示中间的FCGR3A，6表示最高的FCGR3A，并且在其余四个亚簇中检测到很少的FCGR3A（图5I）。APOBEC3A在用FCGR3A阳性标记的最后阶段变得高度表达（图5J）。...AMES>4组对ICB表现出很高的反应可能性（图6K）。总之，AMES与免疫激活相关，ICB在BLCA中具有潜在的益处。 07 AMES评分与膀胱癌预后 作者评估了AMES在BLCA中的预后价值。
考虑到 GSC 的多能性，它们可以分化成多个细胞亚群，从而导致细胞分化状态的高度异质性。有研究表明，GSCs 的分化状态可能与耐药性有关。...，代表较低的分化状态；C3细胞主要处于分化状态3，代表分化程度较高的状态 C2和C3患者差异分析的富集结果表明，与C3相比，C2的胶质瘤主要与免疫反应（例如，T细胞介导的免疫和适应性免疫反应的正调节）...当同时应用抗 PD1 和抗 CTLA4 时，C3 患者产生抵抗反应的可能性低于 C2 或 C1 患者。...高风险和低风险人群的免疫治疗反应 模型中 12 个预后基因的表达水平与浸润性免疫细胞丰度之间的相关性如图A。...BRI3、RBP、SCD5和HMGB2在星形胶质细胞中高度表达。 与其他集群相比，C2 患者的风险评分会更高，C2中大部分患者分布在高危组，C3中大部分患者分布在低危组，这与之前的结果一致。
图1 scINSIGHT通过矩阵分解对异质scRNA-seq数据进行联合建模 scINSIGHT通过整合不同生物条件下的模拟数据揭示了细胞的特性 为了对scINSIGHT的性能进行基准测试，作者使用scDesign...图2 scINSIGHT通过整合不同生物条件下的模拟数据揭示了细胞的特性 scINSIGHT确定了与黑色素瘤免疫疗法反应有关的T细胞状态 作者从32名接受检查点疗法的黑色素瘤患者的48个肿瘤活检中分离出了...为了识别对应于不同T细胞状态的集群，了解非反应者样本和反应者样本之间的生物学差异，作者将scINSIGHT应用于48个单细胞样本（使用CD8+基因标记的表达），将NR/R作为条件因素。...分析结果显示，由scINSIGHT确定的四个（66.7%）簇与免疫疗法的反应有关（使用P值阈值为0.01），其中C1和C4富集于反应者样本，C2和C5富集于非反应者样本（图4A）。...作者还检查了scINSIGHT确定的9个共同模块，发现有5个模块在R相关或NR相关的群组中高度表达。模块2和6在C1和C4中高表达（富集于反应者样本）（图4B）。
图 1 目前还不清楚精神障碍与环境特征暴露在城市或其他环境中时的关系。此外，对环境逆境的暴露并不会导致统一的反应，个体差异很大。...生物途径的活动，如应激反应，是影响大脑和精神障碍受压力性环境刺激影响的中介因素，其活动因基因型而异。在这项研究中，作者旨在通过将物理环境措施与社会经济数据相结合，捕捉城市生活环境的复杂性。...在其余的类别中，通过使用确定性因子分析（CFA）将相关环境变量的信息折叠到19个潜在环境类别中，以避免相关环境变量之间的冗余。...在与情感症状群相关的22个基因的GSEA中，作者发现在CRH/CRF受体活性的分子功能中过度表达，图3c。所有这些基因在人蛋白图谱的不同脑区都高度表达（图3d）。...领先的SNP是rs77786116，位于染色体9上IFT74基因中（图3i）。IFT74是神经元迁移中的关键因子，在大脑中高度表达（图3j）并与妄想性精神分裂症相关。
GSEA分析结果表明，在cluster1中高度表达的差异表达基因在T细胞受体信号通路、B细胞受体信号通路、Th1和Th2细胞分化以及Th17细胞分化中显著富集（图3B）。...T细胞、天然调节性T细胞，Th17，单核细胞和中性粒细胞的高度浸润。...图4 随后，作者研究了凝血亚型是否与免疫治疗效果有显著相关性，包括TMB评分、TIDE评分和免疫检查点分子表达（对免疫检查点抑制剂的反应）。...cluster1中索拉非尼，阿霉素，长春花碱，索拉非尼和顺铂的IC50值高于聚乙二醇。综上，cluster1对免疫治疗的反应较好，对化疗药物有较好的影响。...结果显示，高风险组的TMB和TME评分较高，而TIDE评分则相反（图8C，D和E）。由于凝血亚型与免疫微环境根据上述研究具有显著相关性，作者进一步研究了凝血模型是否能预测肝细胞癌的免疫治疗反应。
CcRCC1 集中在“对氧水平降低的反应”、“对氧水平的反应”和“对缺氧的反应”（图 S7B）。考虑到ccRCC的发病机制与VHL突变引起的缺氧有关，ccRCC1可能与这一过程有关。...还对其他肿瘤细胞类型进行了 GO 富集分析（图 S7C- H） 比较肿瘤细胞与正常细胞平均基因表达的相关性，探索肿瘤细胞的起源。发现 chRCC3 与 CD 细胞高度相关（图 2F）。...然而现该基因在 2 型 pRCC 中也高度表达（ 图 3D、E)....在药物敏感性预测后，靶向药物（阿法替尼、阿西替尼、克唑替尼、厄洛替尼和吉非替尼）在 ccRCC 中的敏感性优于其他类型的 RCC（图 9F）。...EC 正常肾脏和 RCC 的比较分析增强了对肿瘤免疫微环境的理解 重要结论： NDUFA4L2在之前的研究中被认为是 ccRCC 的特异性标志物，在 2 型 pRCC 中也高度表达 之前研究通过
单细胞测序技术 scRNA-seq(10x Genomics) ,质谱流式技术 部分分析结果 独立研究了最近提供的来自单个肿瘤，即肾细胞癌 (RCC)、肝细胞癌 (HCC)、非小细胞肺癌 (NSCLC)...我们还注意到 CD4 + FOXP3 hi的丰度更高CRC 和 PCa 中的调节性 T 细胞 (L12) 和 CD8+ VISTA+ (L14) 细胞（图1d），这可能导致对 ICT 缺乏反应。...元集群 L8 是仅在 GBM 中发现的唯一子集（这通过手动门控进一步验证；图2a）。除了 VISTA 和 PD-1 等其他共抑制分子外，L8 还表达高水平的 CD73。...CD73 hi巨噬细胞也表达CCR5、CCR2、ITGAV/ITGB5和CSF1R，表明 CD73 hi巨噬细胞可能通过这些因素被招募到 GBM肿瘤微环境中（图2d）。...尽管几项临床试验正在测试靶向这些个体趋化因子受体在包括 GBM 在内的晚期实体瘤患者中的效用，但这些受体在 CD73 hi骨髓细胞中的累积表达表明 CD73 本身是一个更相关的靶标，因为它在大多数患者中高度表达表达所有这些受体的细胞
我们首先测试在一个社区中，高度中心性的个体是否以一种与其他社区成员更相似的方式处理外部刺激。我们通过计算个体与其同伴之间的平均神经相似性来评估。...首先，我们通过创建一个二分类变量，将被试水平的度中心性转化为配对水平，这表明配对的两个成员是否具有高、低或混合程度的度中心性 (即{高高}，{低，低}，或{低，高})。...神经相似性原理图。被试观看刺激时我们提取了神经反应的时间序列。然后，计算了214个脑区每个时间序列的被试间相关性(ISCs)。 d。网络计算示意图。...也就是说，对于最小度中心性较高的配对组，这些脑区有更大的神经相似性。用二分类的度中心性来反映我们的结果，高度中心性组具有更大的神经相似性(见图5)。 图5。...测量度中心性和(1)对捕捉个人社会和认知倾向的自我报告量表的反应和/或(2)个人对刺激的解释(例如，通过自由反应的语义分析捕获)的典型性之间的关联可能尤其富有成效。
对于治疗型核素药物，不仅可以利用核素释放出的高能射线对肿瘤细胞进行辐射治疗，即传统的放射疗法，还可通过放射性核素偶联药物 (RDC)，即将核素通过连接子 (Linker) 与载体 (Ligand)，如单抗...抗体是最早被开发的 RDC 载体，自 90Y-ibritumomab tiuxetan 和 131I-tositumomab 分别于 2002 年与 2003 年分别被 FDA 批准用于非霍奇金淋巴瘤，...络合物还需与靶向载体偶联，因此常使用双功能螯合剂 (Bifunctional chelator)，如 DOTA、NODAGA 等，既可以与金属核素络合，也具备活性基团可与靶向载体反应12。 图 3....案例分享：177Lu-PSMA-617 177Lu 是一种 β 核素，与其他放射性核素相比具有更高的射程和能量，同时它发射的 γ 射线也有助于监测肿瘤反应，常用于肽受体放射性核素治疗 (Peptide...由于前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 在前列腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 中高度表达，即可利用 PSMA 靶向放射性配体对癌细胞进行分子靶向。
每个图可以用来输出一个或一组反应规则（酶反应模板）。此外，它还可以计算出在给定酶的情况下该酶催化新底物的概率（预测其在非天然底物上的适用性）。...酶既能表现底物混杂性，也能表现反应混杂性，但在生物逆合成中，通常只有底物混杂性被利用。底物混杂性是指在非原生底物上催化原生反应的能力，而反应混杂性则是指催化非原生反应的能力。...如果原子映射未知，则通过反应解码器(RDT)自动计算，这是一种最先进的酶反应原子映射工具。在这种情况下，非原子映射的SMILES反应既可以有氢也可以没有氢。...反应的数量决定了每个模板树的大小和多样性，从而决定了它创建有意义的模板和分数的能力。 图6：不同数据库中每个EC类的反应数量(左)和每个酶的反应数量(右)。...(阈值为0.5)通过相似度或EHreact获得的分数 表2列出了反应模式下活性/非活性底物分类的AUC和准确性。
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